1、最 新 一 代 用 于 神 经 保 护 治 疗 的 阿 片 受 体 拮 抗 剂 纳 美 芬从第一代阿片受体拮抗剂纳洛酮在临床应用以来，国内外研究者对纳洛酮在神经内外科的应用进行了持续的研究。继 1981 年 Baskin 首次报道纳洛酮静注治疗脑梗塞，能明显改善神经功能后，纳洛酮陆续成功应用于蛛网膜下腔出血、颅脑损伤等神经功能性损伤疾病的治疗。在国内，自 2001 年中华医学会神经外科学会组织完成 511 例盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究后，纳洛酮的应用日益受到临床医生的重视，神经保护作用的临床疗效卓越。作为最新一代的阿片受体拮抗剂纳美芬，和纳洛酮具有相同的作用机制
2、，有着比纳洛酮更优越的药理、药代动力学参数，在国外已经成功应用于脑梗塞、脑外伤的治疗。本文谨就纳美芬在神经保护方面的特点和应用作简要概述。一、神经系统损伤的生理病理机制在人体中枢和外周系统，都存在着内啡肽、强啡肽、脑啡肽等内源性阿片类物质。这类物质能与体内广泛存在的 、 和 等阿片受体结合，对人体神经、内分泌、呼吸和心血管等生理功能起重要的调节作用。神经系统损伤，是许多神经系统疾病共有的病理性过程。外伤、卒中、中毒、感染、变性等疾病都会使神经系统受到致病因子的损害，导致不可逆性神经功能丧失。中枢神经系统损伤后，兴奋性神经递质，如内源性阿片类物质、兴奋性氨基酸、单胺类神经递质等含量过度升高，且含
3、量越高，损伤程度越严重。这些神经递质的含量增高导致了相应受体（阿片受体、NMDA）过度兴奋，造成中枢神经系统的继发性损伤。二、阿片受体拮抗剂的神经保护治疗作用阿片受体拮抗剂是能够与阿片受体竞争性结合，且自身无激动作用的一类物质。它通过竞争性阻断内阿片肽与阿片受体的结合，从而阻断病理反应的通路来起到神经保护作用。作为临床广泛应用的阿片受体拮抗剂，纳洛酮在神经保护方面的剂量和疗效是呈正比关系的， 和 受体对颅脑损伤具有保护作用。小剂量纳洛酮只能作用于 受体，用于解除术后呼吸抑制、酒精中毒、抗休克的治疗；大剂量纳洛酮能同时作用于 、 和 三种阿片受体，已经广泛应用于神经内外科。纳美芬与三种受体的亲和
4、力比纳洛酮更强，能同时作用于三种受体，起到神经保护治疗作用。三、纳美芬的临床作用特点纳美芬作为最新一代的阿片受体拮抗剂，能与 、 和 受体结合。纳美芬与中枢和外周的阿片受体结合后，可阻断应激状态下内阿片肽导致的中枢神经和循环系统等的一系列症状，具有广泛的药理作用。和纳洛酮比较，纳美芬具有更优越的药理、药代动力学参数。1、速效血脑屏障的存在使得神经系统疾病的治疗不同于其他疾病。人体的血脑屏障较低等动物更完善，所以在细胞培养和动物模型中疗效显著的药物，在临床试验中往往达不到预期效果。不论何种药物，血脑屏障通透性直接影响它在脑部作用的强弱。纳美芬能够快速突破血脑屏障，在体内分布迅速。给药后在 2mi
5、n 起效，5min 内达血药浓度高峰，可阻断 80%以上的大脑阿片受体。2、强效在中枢神经系统中，纳美芬与 受体的结合力与纳曲酮相当，是纳洛酮的4 倍。纳美芬是三种阿片受体拮抗剂中与中枢 、 受体结合力最强的，其中与 受体的亲合力是纳洛酮的 28 倍，能够更强效的阻断内阿片肽的病理效应。三种阿片受体拮抗剂与大鼠脑细胞膜的结合力IC 50值（nM）3H-双氢吗啡 3H- 乙基氧代环唑星 3H-D-丙氨酸-D-亮氨酸-脑啡肽纳美芬 1.0 5.1 6.1纳洛酮 3.5 60 26纳曲酮 0.9 10 10注：Mary Ellen 采用同位素示踪法测定纳洛酮、纳曲酮和纳美芬与标记后的双氢吗啡、乙基氧
6、代环唑星以及丙氨酸- 亮氨酸- 脑啡肽竞争性结合 、 和 受体。测定出相应的 IC50值（半抑制浓度） ，表中数据显示，纳美芬与三种受体的亲和力最高。3、长效纳美芬静注后的半衰期为 10.85.2 小时，而纳洛酮在成人血清中半衰期约为 1 小时；纳美芬的作用时间比纳洛酮更长，约为纳洛酮的 10 倍。不需要在多次给药后连续监测病人的状况，更方便临床用药，节约治疗费用，减轻病人的痛苦。4、安全纳美芬安全性基本与纳洛酮相同，为纯阿片受体拮抗剂，无激动活性，不产生耐受性、依赖性。给予健康志愿者推荐剂量的 15 倍或 15 倍以上，纳美芬的耐受性都很好，没有出现严重的不良反应；亦未显示严重毒性。四、用法
7、用量推荐盐酸纳美芬注射液一般为静注，也可肌注或皮下注射。1、逆转术后呼吸抑制的推荐剂量：初始剂量 0.25ug/kg，2-5min 后再增加剂量 0.25ug/kg，呈现阿片逆转作用后立即停止给药，累计剂量可达 1ug/kg。2、用于抗昏迷休克，酒精、CO、有机磷农药、安定、阿片类药物等中毒的治疗：初始剂量 0.1mg-0.2mg，如有必要在 2-5min 后给予第 2 个相同剂量。3、用于血管性及外伤性中枢神经系统损伤的治疗：静脉注射或静脉滴注，成人每日 0.2mg1.0mg，分两次给药，将本品与适量氯化钠注射液稀释后使用。本品给药应在急性损伤早期开始，连用 2 周。五、总结神经保护在神经系统疾病的治疗中具有十分重要的意义。纳美芬能够竞争性阻断过量内源性阿片肽对神经功能的损害作用，减少自由基的产生、抑制小胶质细胞活化和炎症介质的释放，改善神经细胞的能量代谢，逆转钙离子内流、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用，并可能增强内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用。综上所述，作为最新一代的阿片受体拮抗剂，纳美芬是美国医院药师联合会（ASHP）推荐的纳洛酮替代品，具有“速效、强效、长效、安全 ”的作用特点，将在神经内外科的神经保护治疗中发挥重要的作用。
