1、第7卷 第12期 2012 年12 月 963双特异性单链抗体BiTE在肿瘤靶向治疗中的研究进展 董琼娜，蒋 华，李宗海 （上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室,上海200032） 摘 要：BiTE(bispecific T cell engager)是一种以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它具有2个抗原结合部位，可以同时结合T细胞及病变细胞表面的抗原分子，从而有效地激活静止的T细胞，达到杀伤病变细胞的目的。其分子量小，易穿透肿瘤组织，缺乏Fc段，免疫源性低，是一种极具发展潜力的新型抗体形式。对BiTE的发展历程、结构和作用机制以及在肿瘤靶向治疗
2、中的应用做简要综述。 关键词：双特异性抗体；BiTE；定向杀伤；肿瘤靶向治疗 中图分类号：R73-36 文献标志码：A 文章编号：20952783(2012)1209634 Recent advances in bispecific single-chain antibodies BiTE in cancer targeted therapy Dong Qiongna，Jiang Hua，Li Zonghai (State Key Laboratory of Oncogenes Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital,
3、School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200032, China) Abstract: BiTE (bispecific T cell engager) is a bispecific single-chain antibody. By binding one of its arms to a specific cancer antigen and the other arm to a CD3 subunit of T-cell receptors, BITE can efficiently activate re
4、sting T cells, achieving the aim of killing targeted cells. Compared to other bispecific antibodies, BiTE is a novel and promising format due to its small molecule weight, easiness to infiltrate into cancer cells, lack of a fragment crystallizable (Fc) region and low immunogenicity. This review desc
5、ribes the development history of BiTE as well as its structure, mechanism and clinical application in cancer targeted therapy. Key words: bispecific antibodies；BiTE；redirected target cell lysis；cancer targeted therapy 双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是指通过化学偶联、细胞工程（双杂交瘤细胞）和基因工程方法制备的一种能分别与肿瘤细胞和 T 细胞表面
6、的相关抗原结合,并产生生物学效应的抗体1。由于化学偶联和双杂交瘤制备的双特异性抗体存在纯化步骤复杂、稳定性差、免疫源性强且产量较低、纯度较差的缺点，近年来其已逐渐被基因工程双特异性抗体所取代。目前, 抗肿瘤双特异性基因工程抗体已经发展出多种类型2, 主要有BsIgG、F(ab)2抗体片段、IgG-scFv、taFv-Fc、DVD-Ig、DNL-F(ab)3、串联单链抗体(tandem scFv)、微型双功能抗体(diabody, Db)及单链微型双功能抗体(single chain Db)、双特异性三价分子、双特异性四价分子、三功能性BsAb等多种形式。然而，传统的双特异性抗体也存在着以下缺陷
7、3：1) 需要T细胞g2060g1616g2328分子的g1430与；2) g4795能g2328g2308g4205g1415分T细胞；3) 需要较g2011g3178度的抗体g1421能g1651g1695g1271g3733g4940g1655g3563g3589g2930。而基因工程 BsAbg4816g4940g3700g3495关g4864的是双特异性单链抗体，g1983类抗体能g2491g1694T细胞和g1244细胞g4782g2392形g1519g3512细胞性免疫g3949g1577，因g1615g4540g1516g4026BiTE(bispecific T cell e
8、ngager)。其g2575有分子量g4205、g4447g1581g3946肿瘤g4935g4783、缺g1860 Fc 段、免疫源性低、g1411g3700MHCI类分子的g4608g3728及g1411需要g2060g1616g2328分子的g1430与等g4523点，是g4826多双特异性抗体形式g4816的一种g2335g2575发展g3375g2800的g4238形式4。 1 双特异性单链抗体BiTE的结构特点 BiTE 是g2791g4521 DNA g4824g4935g2352g3725g2429g2823g2034g1411g3934抗体的g4824链和g3423链g264
9、7g1358g3446g2806g2469在一g3913多g6778链g3593，形g1519一g2034相g1812分子g4810量g4026收稿日期：2012-07-27 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助项目(20090073120109)；十二五重大新药创制国家科技重大专项资助项目(2012ZX09103-301-005)；上海市科委生物医药重点科技攻关项目(10431903700) 作者简介：董琼娜(1988 )，女，硕士研究生，主要研究方向：肿瘤生物治疗 通信联系人：李宗海，研究员，主要研究方向：肿瘤生物治疗， 中国科技论文 CHINA SCIENCEPAPER 第7卷
10、第12期 2012 年12 月 964 中国科技论文 CHINA SCIENCEPAPER 55 000 60 000，并在CHO细胞g4816g2506g4252表g1651分g3040的抗体形式5。其基g1320形式是VL1-linker-VH1- linker- VH2-linker-VL2。目前应g4521g4940g2109g1880的g2806g2469g6778是4g2034g1990g1213g3799和1g2034g3765g1213g3799(GGGGS)36，其g4816g1990g1213g3799是分子量g4940g4205，g1448链g4940g1804的g121
11、3基g3799，g2647g4666g2375g1448链的g3517g3497性；g3765g1213g3799是g3413g3748性g4940强的g1213基g3799，g2647g4666g2375g6778链的g3413g3748性7。g4740种g1792特的结g2067形式是g2011效g2308化T细胞的关g2416，能g3665g2823g2034g1411g3934g1244g4043g4782g2392g3344g1695g2040g2171的相g2235g4949g4521，而且BiTE分子量g4205，g4447g1581g3946肿瘤g4935g4783。BiTE与
12、其g3825双特异性抗体相g1330g2575有以下特性5：1) 与其g3825g4749g1812 CD3 的双特异性抗体和 IgG1 单g2649g2889抗体相g1330，其g2843g2484肿瘤细胞的效g2930要g201110010 000g1312；2) g1411需要g1838g3988的T细胞g2060g1616g2328分子g2312g2506g4252T细胞g4584g2328g2308g2557能g4201g1571肿瘤细胞；3) 在较低效g1244g1330的g3431g2692下g2557能g2843g2484肿瘤细胞；4) 形g1519g3512细胞性免疫g394
13、9g1577；5) 能强有g2800g1722g2328g2308肿瘤细胞g4816的caspase-3和caspase-7；6) g4345g2029的g1244细胞g4424g2721性，多g2649g2889g2308化g1655多g3733的CD4+和CD8 + T细胞；7) g1682g1251g4810的g2011稳定性和均一性（没有糖基化）；8) 抗体分g3040至哺乳动物细胞培养g3593清g4816，g4447于制备。由于 BiTE g2575有得天g1792厚的结g2067g4523势，因g1615它在g4238抗癌药物蓬勃发展时期显示出了g2335g1655的g4523势
14、。 2 BiTE的作用机制 BiTE抗体是以T细胞g4949g4026效应细胞，g2575有2g2034抗原结合g1415g4043，g2647以g3934时和T细胞及g1244细胞表面的抗原分子结合，从而有效g1722g2328g2308静止的T细胞来g1651g1695g3563g3589病g1358细胞目的的双特异性单链抗体。即g2429分别g4749g1812肿瘤细胞和T细胞的g2823种单g2649g2889抗体的g2647g1358g3446通过一g3913g3517性多g6778链g2806g2469g3344来，BiTE与T细胞表面的CD3分子及肿瘤细胞表面的抗原结合，从而g2
15、328g2308T细胞，分g3040g1581孔素和颗粒酶，有效g3563g3589肿瘤细胞。g1812BiTEg4949g4521机制的研究主要体现在以下3g2034方面：定向g1244细胞的g3512g2484，T细胞的多g2649g2889g2308化和g3512细胞性免疫g3949g1577的形g1519。 1) 定向g1244细胞的g3512g2484。在过去几十年的研究g4816，从一系列包括经典的51Cr释放法和钙黄绿素-AM释放法、FACS等方法得出，在g1411需要 MHC I 类分子和g2060g1616g2328分子的存在下BiTE也能有效得清g1571肿瘤细胞8。研究表
16、明，迄今g4026止能g3665g1244细胞g3512g2484的g4940低BiTEg4810量g3178度g40261pg/mL，g4740说明低剂量的BiTE即能有效g1722g3512g2484肿瘤细胞9。 2) T细胞的多g2649g2889g2308化。BiTEg4795有在能表g1651相关抗原的肿瘤细胞存在的前提下，g1421能g2328g2308静止的T细胞4。BiTE首先g3665T细胞表g1651CD69和CD25，然后g3593调T细胞g3593的CD2，LFA-1等表面黏附分子。随后T细胞分g3040TNF-、IFN-gamma、IL-6、IL-2、IL-4和IL-
17、10等细胞因子。g4940后，T细胞g1655量g4666殖并通过募集CD8+和CD4+CTL(细胞毒性T细胞)发挥g3512g2484肿瘤细胞的效应11。CTL的细胞毒效应机制g4026：渗g3946性细胞g3512g2484。在 CTL 与g1244细胞相g2235g2469g1577的g3446域形g1519密闭的袋，CTL 细胞内的颗粒由g2011尔基体g3446向g2469g1577g3446移动并释放颗粒内的g1581孔素和颗粒酶，g1581孔素g1694致g1244细胞膜形g1519许多跨膜g4205管，颗粒酶通过g4740些g4205孔g2506入细胞g4940终引g3344细
18、胞肿胀、破g2843。细胞凋亡。即T细胞表g1651的Fas配体(FasL)与肿瘤细胞表面的Fasg3700体结合，从而启动肿瘤细胞凋亡。CTL细胞攻击g1244细胞后仍然能保持完整并g2575有g2308性，能够继续攻击其g3825g1244细胞，而且它g4795g3563g3589表面带有特异性肿瘤抗原和MHC I类分子的g1244细胞12。 3) g3512细胞性免疫g3949g1577的形g1519。免疫g3949g1577是特异性T细胞功能g2308化的g4824要亚结g206713。T细胞发挥细胞毒性g4949g4521首先是在肿瘤细胞与T细胞g4782g2392形g1519一g2
19、034g3949g1577。免疫g3949g1577的形g1519包括以下几g2034方面14：TCR/CD3复合物的形g1519；肿瘤细胞g3593ICAM-1和T细胞g3593LFA-1的相g2235g4949g4521；g2328g2308T细胞表g1651黏附分子、细胞因子和促g2506其g4666殖的信号域的形g1519；释放颗粒酶、g1581孔素g3446域的形g1519。 总g4782，BiTE 通过g2328g2308 T淋巴细胞释放细胞因子、g1581孔素、颗粒酶及 Fas/FasL 等多种方式g3563g3589肿瘤细胞，且g1411g3700MHC I类分子的g4608g
20、3728和g1411需要g2060g1616g2328分子的g1430与。即g3665一g2034特异性的TCR-MHC交g2235g4949g4521已经启动，其仍能特异性直g2469g2491g1694CTLg1812g1244细胞的g2843g2484g4949g4521（图1）。 图1 双特异性单链抗体(BiTE)的结构及作用机理 Fig. 1 Structure and mechanism of the bispecific single-chain antibodies (BiTE) 3 肿瘤细胞上靶抗原的选择 迄今g4026止，BiTE抗体已经有10多种g1244抗原，包括：CD
21、19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CEA、CD33、EphA2、ADAM17和MCSP(HMW-MAA)等15。选择合理的g1244抗原应遵循以下几g2034原则：1) 肿瘤细胞g3593的抗原在整g2034肿瘤g4935g4783g4816g2011表g1651且是均g4810的；2) 在正常g4935g4783g4816g1983抗原低表g1651；3) 抗原以膜结合g1682g1251g4026佳。g1411g3934肿瘤类型的 BiTE 特异性g1244抗原选择有较g1655g3446别：血液肿瘤既g2647以选择一些肿瘤相关抗原，g3523一些致癌病毒基因g1354g29
22、63的病毒g1682g1251g2312g3510合基因表g1651g1682g1251（g2793g3523BCR/ABL）g4949g4026g1244抗原，g4540g2647选择一些特g3706g1677并g1411是肿瘤相关抗原的CD抗原分子g4949g4026g1244抗原，g1330g3523g4814g2832B细胞g1841性肿瘤时常选g4521CD20g4949g4026g1244抗原。而g3661体肿瘤g1244抗原的选择相g1812来说较g4026g2566g4172，g4795能选择一些g4795在g1244细胞g3593特异表g1651的抗原分子（g3523CEA
23、g2312病毒g1682g1251g2312癌基因表g1651产物等），g2312g4737与第7卷 第12期 2012 年12 月 965正常细胞相g1330是g2011表g1651的g2328素g3700体、g4496养分子g3700体和生g1482因子g3700体（g3523FBP、HER-2/neu、EGF-R等）g4949g4026g1244抗原16。 4 临床上几种重要的BiTE 1) Blinatumomab(MT103/MEDI-538)：抗CD19g289CD3，是由g1700g2132 MicroMet g2053g3764研制的g1724一g2034被g3260g4890
24、g2506入g2851g1590g3692g4371的BiTE，也是在g2851g1590发展g4940g2171的一种BiTE，能够清g1571g2081g3806，g1994g4644g4816的微g4205g1432g2878病g465814,17，因g1615g2575有g2335g1655的g2851g1590g4458g4461。研究表明，在复发性g1893g2314g3334g2498淋巴瘤g3999期病g3495的g2851g1590 I 期g3692g4371g4816，g3013天以0.06 mg/m2的剂量，持续g2036药48g4828，7g2793淋巴瘤病g3495的
25、肿瘤完g3463g4201g3965（包括g2931g3231性淋巴瘤和g3883细胞淋巴瘤）18。它的g1965g1874应包括g1251细胞g2409g3603，g2150g4703发g3492，Cg1874应g1682g1251g3639g2011以及g4816g3704g3627经系统g1874应等。然而有g4052g4165g1298g1698，在g2341性淋巴细胞g1251血病病g3495g4816的g2851g1590II期g3692g4371g4816，g3013天以0.015 mg/m2的剂量，持续g2036药4g4828，75%病g3495能清g1571g2081g380
26、6g4816的微g4205g1432g2878病g465819。在g4740g2779，它的g1965g4949g4521并g1411明显，g4816g3704g3627经系统g1874应也g2196g3603发生。 总g4782，MT103g2647以有效g1722g4722募和g4824定向T细胞从而清g1571血液系统g1841性肿瘤的微g4205g1432g2878病g465820-21。然而在g4814g2832g3661体肿瘤g4816，g2255没有g2851g1590有效性的相关g1298g1698。 2) MT110：抗EpCAMg289CD3，是g1724g1854g203
27、4g3944入g2851g1590g3692g4371的BiTE，能有效清g1571g3495类g4167癌和g2853癌以及肿瘤g1989细胞g4816过表g1651的 EpCAM，g4521于g4814g2832g4872移性g1900癌以及g4040g1484g1698肿瘤等，在g2851g1590前期g3661体瘤移g4786瘤g3079型g3661g4371g4816，其g2575有明显的肿瘤g4446制g4949g452122-23。g2851g1590I期研究表明，以1 g/d的剂量持续g2036药28 d，结g2133显示 MT110 g2504有g4191发g3492g478
28、2类的g3423微g1965g1874应和g4872g1213酶g3639g2011。而低剂量g4584g1578理g2647g2409g3423g4872g1213酶g3639g2011的现g4193。MT110的血药g1271g3739期g40264.5 h，g3293均稳g3840血药g3178度在g2036药48 g/d时，g1651g16953.2 ng/mL。其g4816在一g2793g1994g4872移病g3495g4816也出现抗肿瘤g2308性23。 3) MEDI-565(MT111)：抗CEAg289CD3，主要g4521于g4872移性结直g1484癌的g2851g1
29、590研究。g2573g4052g4165g1298g1698，MEDI-565 在低g4810量g3178度的g3913g2418下(0.11 ng/mL)，能g2409g3603癌细胞的g4666殖以及促g2506CEA过表g1651的g4872移性结直g1484癌细胞的凋亡24-25。 4) A300E-BiTE：抗ADAM17g289CD3，是g4940g4238研制的g4749g1812前列g4167癌的双特异性抗体。ADAM17(去整合素-g2498g3724g1682g1251酶 17)是去整合素-g2498g3724g1682g1251酶g2374g4931(a disinte
30、grin and metalloproteinase, ADAMs)g1519g4597g4782一，因g2575有g3748g2484细胞膜g3593的肿瘤g2251g3766因子的功能，g4540g1516g4026肿瘤g2251g3766因子g4872g2257酶，g1983基因是一种多结g2067域的型跨膜g1682g125126。g4940近研究表明，ADAM17在前列g4167癌、g4432g4167癌、乳g4167癌和g1893g4205细胞g1900癌g4816g2011表g1651，而在正常细胞g4816低表g1651，因g1615，ADAM17g2647被g4949g402
31、6一种g3375在的免疫g4814g2832g1244g1364。g2067g2426出的A300E-BiTE能分别g3662别肿瘤细胞和T细胞表面g3593的ADAM17和CD3分子，在g3495类g3988g4828血淋巴细胞存在下，A300E-BiTE 能够有效g2491g1694前列g4167癌肿瘤细胞的g3563g358927。 5) MCSP-BiTE：抗 MCSPCD3，能g4539g1694产生 CD4+和CD8+T细胞从而g3563g3589g2194g3557素瘤细胞，因g1615它g2647g4949g4026g4814g2832g2194g3557素瘤的一种g4238型
32、免疫g4814g2832g3694段28。MCSP（g2194g3557素瘤相关的g2876g3799g3529g2081素g1682g1251多糖）在g2194g3557素瘤细胞表面过表g1651。研究表明，g1683g3988g4828血单g2179细胞(PBMC)与g2194g3557素瘤细胞g1216效g1244g133011，15g2312110g2060培养，并g2375入MCSP-BiTE剂量g402610、100g23121000 ng/mL，结g2133显示，所有表g1651MCSP的g2194g3557素瘤细胞(N=23)均被g2843g2484，而g1812g1411表g
33、1651 MCSP 的g2194g3557素瘤细胞(N=2)g3472没有g3498g2182效g213329。 6) EphA2-BiTE：抗EphA2CD3。EphA2是一g2034跨膜g2750g1213g3799g2328酶g3700体，g3724于g2750g1213g3799g2328酶g3700体(receptor tyrosine kinases, RTKs)g1490g2374g4931g1519g4597g4782一。体g3988研究表明，在效g1244g1330g402611，药物g4810量g3178度g3161 g/mL时，即能有效g1722g3563g3589肿瘤细
34、胞30。 7) EGFR-BiTE：抗 EGFRCD3。EGFR 是原癌基因c-erbB1的表g1651产物，是表g3268生g1482因子g3700体(HER)g2374g4931g1519g4597g4782一。以g4103g3977g4100单抗（g4749g1812 EGFR）g4026基g1573的BiTE 抗体，在结直g1484癌g4816的研究表明，EGFR-BiTE能在g1893常低的剂量下g4446制KRAS、BRAF基因g3949g1358的肿瘤细胞生g1482，而单g4521g4103g3977g4100单抗g3472没有g1615g4949g452131。 8) rM2
35、8 是g2034g1893典型的BiTE，g1244向的是T细胞g3593的g2060g1616g2328分子CD28和g2194素瘤相关g1682g1251多糖NG2，从而g4539g1694T细胞g2308化，g3563g3589肿瘤细胞。在g1615，T细胞的g2328g2308并g1411需要通过 T细胞抗原g3700体 TCR/CD3 复合物的主要信号，而是取g2598于NG2 g4382性的肿瘤细胞的存在。g2037g2573g4740种效应g3079型发展的抗CD28CD20双特异性抗体，已被g4521于g2843g2484淋巴瘤细胞32。 g1615g3988，g2255有g4
36、749g1812其g3825多种g1244抗原的 BiTE 正在g2506g4252g2851g1590前的研究，相信在g1411g2547的g2429来，g4740些BiTE 抗体能在g2851g1590g3593g2506g4252g2109g1880的应g4521。 5 结 语 BiTEg4949g4026一种g4238型基因工程双特异性单链抗体，它g2649g1948了传统的化学偶联法、双杂交瘤g3510合法制备抗体所存在的缺点，以其g2040强的特异性，g2040g2011的灵g2308性和g3413和g2800，在肿瘤g1244向g4814g2832g3593g2575有g2040
37、g2109g1880的应g4521前景。g1677是BiTE 也存在着一些g1411足，g1330g3523单链抗体的稳定性差，g1271g3739期g1804，并且需要慎g4824选择肿瘤相关g1244抗原和g2426立适g1683的g4584测g2851g1590前g3079型，以评估BiTE的g4814g2832窗。g1683前BiTE已从g3661g4371室过渡g1695g2851g1590g1677结g2067g2040g2375合理、功能效应g2040g4026强g1655的BiTE仍有待开发，BiTE在g2851g1590g4816的应g4521方案亦需要g2506一步摸索。随
38、着分子生物学、免疫学及抗体工程g2352g3725的迅速发展，g3495们g2429g1411断g1722探索创g4238，从而研制出g2040g2575g2851g1590应g4521价值的BiTE。尽管g1695目前g4026止，g1655多g3733g2506入g2851g1590g3661g4371的BiTE 都是g4521于肿瘤g4814g2832，g1677随着g1812双特异性抗体功能的g1411断深入了g2484，相信在g1411g2547的g2429来 BiTE在疾病诊g4814方面的应g4521g2429会越来越g2109阔，甚至g2255g2429应g4521于其g382
39、5疾病的g4814g2832，g3523炎症g1874应等，g4026g2109g1655患g4737带来福音。 参考文献(References) 1 Chames P, Baty D. Bispecific antibodies for cancer therapy J. Curr Opin 双特异性单链抗体BiTE在肿瘤靶向治疗中的研究进展 第7卷 第12期 2012 年12 月 966 中国科技论文 CHINA SCIENCEPAPER Drug Disc Dev, 2009, 12(2): 276-283. 2 Mller D, Roland E, Kontermann R. Bisp
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