1、阿片类药物在癌痛中的合理使用,河北省人民医院疼痛科 吕晓萍,阿片类药物在癌痛中的合理使用,阿片的发现,罂粟在植物上属于罂粟科，其种名来自拉丁文，意为催眠，是植物学之父林奈1753年在植物学一书中首次命名。罂粟有两个主要产品，一个是种子，完全无害，另一个是鸦片，主要成分是高度复杂的生物碱。,吗啡的发现,早在18世纪，人们就已经开始寻找致使鸦片产生神奇属性的核心物质。1793年，法国药剂师德霍森成功的从鸦片中分离出一种物质，经动物试验，证明比鸦片的效能更高 ，发表在1804年出版的化学年鉴上。只是鸦片的组成成分之一，还不是鸦片的纯品。,吗啡的发现,1908年第一次分离出一种纯药用化合物，呈碱性而不
2、是酸性，这是一个惊人的发现，因为到那是为止，所有的化合物都是酸性的，新的化合物被称之为生物碱。生物碱有10倍于已经加工过的鸦片的药效。他用希腊睡梦之神摩尔普斯的名字命名他的发现物为“morphium”-吗啡。,吗啡的发现,在他初步发现的几年里，他在自己身上进行试验，期待完善自己的发现，体验过吗啡的各种各样状态欣快、消沉以及恶心等，得知了吗啡的疗效及危险因素。1816年他写道：化学家和药剂师将会发现我的观察已经在相当深的程度上解释了鸦片的构成，而且我为化学界增添了一种新的酸罂粟酸，一种新的碱吗啡。,吗啡的发现,吗啡的成功发现也促进了寻求其他有机物质的生物碱的研究，1817年士的宁被发现，1820
3、年咖啡因被发现，1828年尼古丁被发现。1853年注射器的发现推动了A片的成瘾。,吗啡的早期应用乱象,吗啡注射治疗各种疼痛性疾病，从牙疼到痛经，到震颤性瞻望，无所不包。注射吗啡的速效和早期麻醉药的发现使得外科手术更容易进行，术后镇痛也更容易。吗啡镇痛的属性在战争中显现出是天赐之物，随着战争的增加，吗啡的需求也增加。,二战后的吗啡成瘾,二战中美军大量使用吗啡作为战伤镇痛药物。二战后出现大量的吗啡成瘾的退伍军人。由于二战中德国不能得到植物鸦片来提取吗啡，合成了大约400多种A片类药物的合成物，包括美沙酮，哌替啶等。1956年我国从前苏联引进了哌替啶，持续使用到了90年代末，96年卫生部发文禁用于癌
4、痛。,阿片类药物治疗疼痛,支持身体疼痛防御体系，帮助恢复平衡，打断恶性循环。早期充足阿片类药物能够积极镇痛，抑制中枢敏化。阿片类药物能够减少传递到脊髓的兴奋信号。阿片类药物能够阻碍疼痛记忆的形成。,吗啡癌痛的金标准用药,WHO推荐： 吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药。 吗啡的医疗消耗是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标。EAPC推荐： 吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药。 第三阶梯的标准用药 无天花板效应，多种剂型。,疼痛诊断,阿片类药物耐受 FDA将每日至少接受60mg吗啡或30mg羟考酮或其他等量阿片类，药物达到一周或更长时间视为耐受。 阿片类未耐受 没有长时间将阿片类药物作为每天基础用药的患者
5、，没有表现出明显的耐受。目的：确定滴定初始剂量。,阿片类药物用药的一般原则,注：WHO 明确提出，盐酸哌替啶不适于中重度癌痛的治疗。 哌替啶止痛作用是吗啡的1/101/8，且止痛时间较短，哌替啶的精神依赖性可迅速出现，不良反应发生较严重。WHO将盐酸哌替啶作为衡量癌性疼痛治疗水平的一个标准，盐酸哌替啶用得越多，说明对癌痛治疗的认识越低。,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,阿片类药物用药的一般原则,1.选择适当的镇痛剂量是指在整个用药间期既能充分镇痛又无不可耐受的副作用的剂量。,阿片类药物用药的一般原则,2.选择给药途径:应以无创给药为首选途径
6、。有吞咽困难和芬太尼透皮贴剂禁忌证的，可选择经舌下含化或经直肠给药。对经口服或皮肤用药后疼痛无明显改善者，可经肌肉或静脉注射给药。全身镇痛产生难以控制的不良反应时，可选用椎管内给药或复合局部阻滞疗法。,阿片类药物用药的一般原则,3.制定适当的给药时间（按时给药非按需给药）。依药物不同的药代动力学特点，制定合适的给药间期，治疗持续性疼痛。如各种盐酸或硫酸吗啡控释片，口服后的镇痛作用可在用药后1小时出现，23小时达高峰，持续作用12小时。,阿片类药物用药的一般原则,静脉用吗啡:在5分钟内起效，持续12小时；芬太尼透皮贴剂的镇痛作用在612小时起效，持续72小时，每3天给药1次。故定时给药是非常重要
7、的。,阿片类药物用药的一般原则,4. 调整药物剂量。如患者突发性疼痛反复发作，需根据个体耐受情况调整追加药物剂量，增加药物幅度一般为原用剂量的25%50%，最多不超过100%，以防各种不良反应特别是呼吸抑制的发生。,阿片类药物用药的一般原则,对于因其他辅助性治疗使疼痛明显减轻的长期应用阿片类患者，可逐渐下调药物剂量，一般每天减少25%50%，药物剂量调整的原则是保证镇痛效果，并避免由于减量而导致的戒断反应。 当出现不良反应而需调整药物剂量时，应首先停药12次，再将剂量减少50%70%，然后加用其他种类的镇痛药，逐渐停用有反应的药物。,5.约在5 个半衰期内达到稳态。6.如果患者出现难治的副作用
8、，疼痛评分 4 分，考虑阿片镇痛药减量25%，然后再评估镇痛效果。并且对患者进行密切随访以确保疼痛不再加剧。,阿片类药物用药的一般原则,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,阿片类药物用药的一般原则,7.如果疼痛控制不佳或副反应持续存在，考虑从一种阿片类药物转换为另一种阿片类药物。,药物转换等效剂量,吗啡针剂10mg/支=吗啡片剂（即释、缓释）30mg/片=奥施康定20mg=曲马多片100mg=可待因200mg芬太尼头皮贴剂25ug/h（4.2mg/贴）=美施康定30mg q12h=奥施康定20mgq12h,药物双向释放,奥施康定：盐酸羟考酮+A
9、croContin技术 38%的药物快速释放，快速起效。62%的药物缓慢释放，持久镇痛。即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高，重复使用使血药浓度平稳且持续12h。缓释部分：维持12h的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免峰谷现象。,阿片类药物简化滴定流程,第一步：VAS法评估（或与NRS结合） 阿片类非耐受：奥施康定 中度疼痛10mg，重度疼痛20mg起步，口服，q12h。 阿片类耐受：原A片换算成奥施康定后分两次口服。第二步：解救剂量 即释吗啡片剂量=单次奥施康定剂量的50%。第三步：每24h根据VAS评估，如果出现中度以上疼痛，奥施康定加上一次的50%。,疼痛评估及解救,给药1h，奥施康定达
10、高峰，评估：1.疼痛评分降至1-3分：不需处理，12h后重复相同剂量的奥施康定。2.疼痛评分降至4-6分：相当剂量速效吗啡加量25-50%解救。3.疼痛评分7-10分：增加50-100%的速效吗啡。,疼痛评估及解救,疼痛可以耐受且不影响睡眠目前剂量q12h维持。疼痛不能耐受或影响睡眠奥施康定加量50%。任何时候疼痛不能耐受或影响睡眠，口服速效吗啡解救。,阿片类药物成瘾,1.与药物使用途径有关 静脉、吸入给药起效快，易成瘾。2.与药物种类有关 短效、速效药物易成瘾，缓释、控释不易成瘾。3. 与用药者的需求有关 晚期癌痛患者要求达到无痛或疼痛减轻，吸毒者追求欣快感,阿片类药物维持治疗的原则：,1.
11、对于持续性疼痛，最好按时给阿片药物，同时给予短效药物治疗爆发痛。2.当24小时阿片类药物的止痛剂量比较稳定时，考虑将短效阿片类药物更换为缓释阿片类药物来控制慢性持续性疼痛。3.对于无法通过缓释阿片类药物缓解的疼痛，包括爆发痛或急性加重的疼痛、与活动或体位相关的疼痛、或在给药间期末出现的疼痛，给予解救剂量的短效阿片类药物进行治疗。,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,阿片类药物维持治疗的原则,4.短效和缓释剂型最好采用相同的阿片类药物。5.短效阿片类药物的解救剂量为24小时口服剂量（mg）的10%20%，如果需要重复多次给予解救剂量，提示需要调整
12、常规给予的阿片类药物剂量。6.如果患者经常需要按需给予阿片类药物，或按时给药的阿片类药物剂量在峰效应或给药结束时无法缓解疼痛，可增加缓释阿片类药物的剂量。,弱阿片类药物常用剂量：,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,（泰勒宁）,注意：,对乙酰氨基酚可以导致肝损害，谨慎用于癌症患者。,强阿片类药物常用剂量：,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,以口服羟考酮转换为芬太尼透皮贴剂为例：一例正在接受30 mg 羟考酮缓释剂每12 小时一次口服治疗的患者，现需要转换为芬太尼透皮贴剂。1 计算24 小时内目
13、前口服的羟考酮的总剂量。 口服羟考酮30 mg2=60 mg/d 口服羟考酮2 根据表2，选择芬太尼透皮贴剂每小时的g 数。 60 mg/d 口服羟考酮约为50 g/h 芬太尼透皮贴剂,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）,阿片类药物之间剂量换算：,阿片类受体之间剂量换算：,注：鉴于不完全交叉耐药、剂量转换率差异以及患者个体差异，计算所得的口服美沙酮等效剂量应 减少25%50%并将每日口服美沙酮的剂量分为3 或4 次给药。,一例正在接受吗啡30 mg 每4 小时口服治疗的患者，现需要转换为口服美沙酮。1计算患者24 小时口服吗啡的总剂量：（30 m
14、g6=180 mg/d）2根据上表计算口服美沙酮的等效剂量：（对于180 mg/d 的口服吗啡：口服美沙酮的剂量转换率为8:1，因此180 mg/d 的吗啡=22.5 mg/d 的美沙酮）3计算所得的口服美沙酮等效剂量减少25%50% 。（例如，22.5 mg/d 口服美沙酮减少25%=16.875 mg/d 口服美沙酮约等于15 mg/d 口服美沙酮）4 将每日口服美沙酮的剂量分为3 次给药。（例如，15 mg/d 的口服美沙酮分为3 次=5 mg口服美沙酮，每8 小时1 次）,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,/d,/d,/d,阿片类药物
15、副作用的处理原则：,除外便秘，阿片类药物的其他副作用会随时间逐渐减轻。最大化使用非阿片类药物和非药物治疗进行镇痛以减少阿片类药物的剂量，并治疗阿片类药物的副作用。如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物更替。,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,阿片类药物副作用的处理原则：,便秘预防措施：预防性用药：刺激性泻药使大便软化剂（如，番泻叶多库酯钠，每日晨起2 片；每 天最多812 片）。阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加。维持足够液体摄入维持足够膳食纤维摄入。适当参加锻炼,阿片类药物副作用的处理原则：,如果出现便秘 确定是否是有阿片类药物引起的便秘（肠
16、梗阻也可引起便秘）根据需要调整大便软化剂或泻药剂量，以保证每12 天1 次肠道非强制通便。考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量,便秘持续存在增加其他药物，例如氢氧化镁，3060 mL，qd；比沙可啶，23 片，口服qd，或每日1 次直肠栓剂；乳果糖，3060 mL，qd；山梨醇，30 mL，磷酸钠溶液、生理盐水或自来水灌肠考虑使用胃肠动力药物（例如，甲氧氯普胺，1020 mg 口服，每日4 次）如果晚期疾病患者使用阿片类药物出现便秘，泻药疗效不佳，可考虑甲基纳曲酮0.15 mg/kg，皮下注射，最多每日1 次。,阿片类药物副作用的处理原则：,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版
17、（源自英文版 V.1.2010）.,阿片类药物副作用的处理原则,恶心预防措施对于既往使用阿片类药物出现恶心的患者，强烈推荐预防性使用止吐药物。如果出现恶心除外引起恶心的其他原因（例如，便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症）考虑氟哌啶醇，0.51.0 mg 口服，每68小时一次；或甲氧氯普胺，1020 mg 口服，每6 小时按需给药。,如果按需给药方案时恶心无好转，则应按时给止吐药，1 周后改为按需给药。考虑加用5-羟色胺拮抗剂（例如，格拉司琼，2 mg 口服qd，或昂丹司琼，8 mg 口服每日3 次，或多拉司琼100200 mg 口服，或帕洛诺司琼300 g/kg 静滴）。由于此类药物
18、可引起便秘，务必谨慎使用。,如果恶心持续1 周以上考虑阿片类药物更替如果更换几种阿片药物并采取上述措施后，恶心仍然存在考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术来尽可能减少阿片类药物剂量,瘙痒如果出现瘙痒评估瘙痒的其他原因（其他药物引起，等等）。考虑使用抗组胺药物如苯海拉明，每次2550 mg，静脉给药或口服，每6 小时1 次，或异丙嗪每次12.525 mg 口服，每6 小时1 次。,阿片类药物副作用的处理原则：,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版 V.1.2010）.,如果瘙痒持续存在如果症状无法控制，考虑更换为另一种阿片类药物。考虑在镇痛方案中增加：小剂量混合激动-拮抗剂
19、，纳布啡0.5-1 mg，按需每6 小时静脉给药。考虑持续滴注纳洛酮每小时0.25 g/kg，最大可调整至每小时1 g/kg，以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果。,谵妄 评估谵妄的其他原因（例如，高钙血症、中枢神经系统病变、肿瘤转移、其他作用于精神系统的药物等。如果未发现导致谵妄的其他原因，考虑更换阿片类药物。考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量。考虑使用氟哌啶醇0.52 mg，每46 小时口服或静脉用药，或奥氮平2.55 mg，每68 小时口服或舌下含服；或利培酮0.250.5 mg，每日12 次。,阿片类药物副作用的处理原则：,成人癌痛临床实践指南（中国版）2010 年 第一版（源自英文版
20、 V.1.2010）.,阿片类药物副作用的处理原则,呼吸抑制谨慎使用解救药物。如需解救半衰期长的阿片类药物如美沙酮导致的呼吸抑制，考虑输注纳络酮。如果出现呼吸异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。用9 mL 生理盐水稀释1 安瓿纳洛酮（0.4 mg/1 mL），稀释后总体积为10 mL。每3060 秒给药12 mL（0.040.08 mg），直到症状改善。做好重复给药准备（阿片类药物的半衰期通常比纳洛酮要长）。如果10 分钟内无效且纳洛酮总量达到1 mg，考虑其他导致神智改变的原因。,小结：,1.WHO三阶梯治疗的基本原则是口服给药、按时给药、按阶梯给药、个体化给药。2.癌痛的镇痛治疗应严格按照
21、WHO三阶梯来合理的选用镇痛药，对于不能缓解的疼痛可联合应用非药物治疗，辅助用药可在WHO 三阶梯治疗全程应用。,小结：,3.阿片类药物在镇痛治疗过程中应该选择合适的给药剂量、给药途径和给药时间，并根据疼痛评分及时调整药物剂量。4.缓释阿片类药物一般用于慢性疼痛，短效阿片类药物一般用于急性爆发痛。5.注意阿片类药物预防和治疗的副反应。,解热镇痛药：,适应症：对轻、中度疼痛，由炎症和组织损伤所引起的慢性钝痛效果显著，但对尖锐痛、内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。,解热镇痛药：,不良反应： COX-1抑制剂的胃肠道反应、肾功能损害、抑制血小板凝集的作用较为明显。而COX一2抑制剂的胃肠道反应、血小板抑制作
22、用较轻，但仍可导致周围水肿、水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX-2抑制剂可能引起心肌缺血并发症。对乙酰氨基酚仅有解热镇痛作用，几乎无抗炎作用，能透过血脑屏障，具有中枢和外周镇痛作用，肾毒性低，胃肠道不良反应小，使用时要注意其肝脏毒性作用。,抗炎镇痛药物使用类型: 依托考昔、吲哚美辛、美洛昔康、双氯芬酸、塞莱昔布、其它药物( 包括阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、尼美舒利、散利痛、去痛片等)。,结论：,镇痛的总体疗效上依托考昔和吲哚美辛优于其它的四类药物，而在镇痛效果的持续性及评分上，依托考昔又优于吲哚美辛。吲哚美辛为环氧合酶( COX) 非特异性抑制剂，它口服吸收迅速而完全，
23、4 小时可达给药量的 90%，1 4 小时可至血药浓度峰值，但其半衰期较依托考昔短。,常用非甾体抗炎镇痛药在急性疼痛治疗中的疗效比较；李小波，彭 航，黄诚；中国疼痛医学杂志 2011，17，( 7),依托考昔为高选择性环氧合酶 2( COX-2) 抑制剂，它口服吸收良好，平均口服生物利用度接近100% ，约 1 小时即可达到血药浓度峰值，半衰期长达 22 小时。高选择性 COX-2 抑制药依托考昔与传统 NSAIDs相比，血栓性心血管事件发生率差异无统计学意义，而胃肠穿孔、溃疡、出血累计发生率显著降低。但2008 年 9 月欧盟药品管理局指出，依托考昔不适用于血压持续高于 140/90 mmHg 且未得到控制的患者。,需要强化癌痛治疗理念,癌痛需要分段管理和治疗 易于控制疼痛肿瘤科医生承担 难治性癌痛-疼痛专科医生承担治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合 多种类镇痛药物联合 镇痛药物与疼痛介入治疗技术联合 抗肿瘤治疗与镇痛联合 镇痛治疗与心理治疗联合,谢谢！,
