1、阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心期临床研究,胃癌流行病学,全球：每年新增 952000 病例亚洲： 73.5%中国： 47%,我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三,GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Ava
2、ilable from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year,中国胃癌的特征分布,1. CSCO gastric cancer survey, 2011. 2. Taiwan Cancer Registry Annual Report. 3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Abstract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer.,分期分布,中国晚期胃癌患者比例高达60%80%,胃癌分子靶向治疗
3、现状,曲妥珠单抗(Herceptin)2012年中国CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗晚期胃癌患者中HER2阳性占16%，临床实践中可应用患者比例更低 Ramucirumab抗VEGFR大分子单抗2014年美国FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗阿帕替尼（Apatinib）全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药即将在中国获批上市,Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.,靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究,令人眼花缭乱的靶点,Smyth EC, et al. Curr Treat Options Oncol 2012;
4、13:377-389.,Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327.,VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18.,阿帕替尼简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼 对VEGFR2
5、的活性较VEGFR1强35倍,阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响,与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性,阿帕替尼期临床研究,DLT（最小中毒剂量）： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例,1000mg/天,N=3,起始剂量,*：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例,单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计,耐受性研究表明：1000mg 为出现DLT剂量，确定850mg为MTD,阿帕替尼期临床研究结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价）,阿帕替尼对胃癌患者胃癌患者的客观缓解率为18.1%，疾病控制率为63.6%,阿帕替尼期临床研究,随
6、机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要终点：客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期 （OS），安全性,R,阿帕替尼 850mg PO QD (N=48),阿帕替尼期临床研究结果,无进展生存期PFS,总生存期OS,结果：与安慰剂组相比，阿帕替尼850mg qd组、425mg bid组mPFS和mOS均有显著延长,P0.0001,P0.05,阿帕替尼期临床研究结论,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs.425mg bid 有效性：PFS（3.9m v
7、s.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE发生率 (89.4% vs.95.6%) 耐受性：剂量调整率 (12.8% vs.32.6%) 便捷性：qd vs.bid推荐阿帕替尼期临床研究给药方案为850mg qd,全国38家中心参加阿帕替尼期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期临床研究中心,阿帕替尼期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,受试者分布图,* 阿帕替尼组 n=5
8、; 安慰剂组 n=1； *截至2013年5月23日的随访数据,随机例数 （N=273）,样本量设计,根据II期结果，采用PASS2008软件进行样本含量估计 总I类错误设为0.05，把握度80%，考虑每组失访率各20%，入组时长12个月，整个研究时长24个月 考虑消耗问题，期中分析和最终分析的各为0.025，对于两个主要疗效指标，采用加法分配原则，PFS分配1=0.005，OS分配2=0.02,III期临床试验样本含量的估计结果,结合PFS和OS的样本量估计结果（138例、228例），同时从保守的角度确定 期临床试验入组病例数为270例，试验组180例，对照组90例,患者基线特征（FAS）,研
9、究方法,年龄：18岁70岁 经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描10mm，满足RECIST 1.1标准） 二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS评分：0-1分 预计生存期3月 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术4周，且伤口已完全愈合 主要器官（肝、肾、心）功能基本正常,主要入选标准,研究方法,以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外） 患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范
10、围内者，患有级以上冠心病、级心律失常及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者 具有明确胃肠道出血倾向的患者 伴有中枢神经系统转移 凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血倾向 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍 卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水 接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者,主要排除标准,主要研究终点OS (FAS),存活率,总生存期（月）,FAS集中，
11、试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),P=0.0149,主要研究终点OS (PPS),存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,P =0.0027,次要研究终点PFS (FAS),存活率,PFS 无进展生存期（月）,FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,P 0.0001,次要研究终点PFS (PPS),存活率,无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,P 0.0001,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括
12、CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,次要疗效指标QoL,第2、3周期末与基线相比，治疗后两组患者自身均有不同程度各方面功能下降阿帕替尼组与安慰剂组患者总体生活质量评分比较差异无统计学差异（P0.05）,疗效小结,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者 的生存期（P0.0149）,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者 的无进展生存期（P0.0001）,阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组,安全性,P=0.0045,P=0.8598,3/4级不良事件（发生率5% ）,常见血液学不良事件（发生率10%）,常见非血液学不良事件（发生率10%）,结论,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和无进展生存期阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择,阿帕替尼胃癌期临床研究受到国际认可,入选2014 ASCO口头报告入选2014 Best of ASCO,阿帕替尼胃癌期临床研究受到国内外媒体关注,目前200余家媒体进行相关报道,阿帕替尼对晚期胃癌治疗的重大意义,全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案,谢谢！,
