1、P-XLD-2015.07-114 Valid Until 2017.07,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,晚期肠癌肝转移治疗策略,衢州市人民医院肿瘤内科邹燕,仅供医学、药学专业人士参考,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,中国恶性肿瘤发病率与死亡率 (2010),Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,3,中国结直肠癌的治疗水平 规范
2、化治疗势在必行！,根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32 ，而北美为61 。显而易见， 我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在差距。,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,5,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;
3、00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负
4、荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,7,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,初始可切除肝转移治疗策略:新
5、辅助化疗 vs 直接手术？,优点体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性早期控制微小转移更容易、更彻底切除部分短期内快速进展者免于手术之苦,缺点化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会化疗毒性增加手术和并发症风险过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”“不可切除”,新辅助治疗,新辅助化疗方案选择的基本原则,有效性：对晚期肠癌有效的方案均可（联合）不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合安全性：个体化裁量不主张三药联合或联合靶向,New EPOC研究显示:西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益,Bridgewater, et al. ESMO 2014. Abstract 542P,随机、III期、多
6、中心、开放研究. 主要终点：PFS 既往证明西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFS,RAS全野生型人群的PFS,化疗基础上增加西妥昔单抗后，中位PFS 从24.5个月缩短至14.3个月HR 1.54 95% CI (0.90 2.59)p=0.118,0,20,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,40,30,10,PFS,单纯化疗 (n=50),化疗 + 西妥昔单抗 (n=67),时间 (月),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,12,24,36,48,60,时间 (月),PFS,化疗组 (n=116)：中位20.5个月西妥昔单抗组 (n=117)：中位14
7、.1个月HR=1.49; 95%CI=1.04-2.12; P=0.030,KRAS野生型人群的PFS（ITT）,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,12,目标导向下的个体化治疗,13,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Gr
8、oup 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,初始不可切除肝转移的治疗策略转化治疗or姑息治疗？,对mCRC有效的全身治疗方案均可用于转化性治疗,靶向药物BEV、C-225 PanitumumabAflibercept,OXA,CPT-11,5-FUCAPE,FOLFOXXELOXFLOX,FOLFIRIIFLXELIRI,奥沙利铂/伊立替康方案
9、转化性化疗后转移瘤的手术切除率,16,两药方案2008年首次报道不可切除肠癌肝转移中XELOX转化治疗,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70. ECOG：美国东部肿瘤协作组,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70.,XELOX化疗后完全切除率11.4%, 延长生存期,7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除,中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,神经病变,恶心呕吐,口腔黏膜炎,腹泻,XELOX方案安全性良好,(K)RAS WT：化疗西妥昔单抗的临床研究,ITT：化疗贝伐珠
10、单抗的临床研究,三药方案-安全性？,21,#所有病例；*仅有肝转移者,三药方案的毒性较大,22,诱导治疗期,维持治疗期,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,23,目标导向下的个体化治疗,24,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状
11、,Group 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,奥沙利铂/伊立替康为主方案疗效相似,V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似,Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237,OS,26,指南推荐晚期结直肠癌一线化疗以卡培他滨/5-Fu为基础的联合方案,“专业资料，仅
12、供医学药学专业人士参考”,XELOX/FOLFOX靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A）FOLFIRI靶向药物（2A）FOLFOXIRI靶向药物（2A）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2 2014,初始为两组开放性研究(n=634),靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要
13、研究终点2 ：PFS次要研究终点2： OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效确切，不良反应更少,28,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,FOLFOX与XELOX有何区别？,29,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. Br
14、itish Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物 (n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；820例事件) ；mOS：19.8个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；813例事件),PFSXELOX方
15、案非劣效于FOLFOX1,OSXELOX方案与FOLFOX相当2,NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,30,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,回顾性研究显示：XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX,31,A. A. Argyriou, et al. Ann Oncol. 2012; 23(12): 3116-22.,P=0.002,P=0.525,ML16987研究是一项III期
16、、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX-6组，做一线化疗XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX-6组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX 8周期，FOLFOX-6 12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Br JCancer.2010; 102(1): 59-67.,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessme
17、nt of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活质量评分相当，但满意度和方便性明显优于FOLFOX6,32,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,2014年16966研究发表最新数据对mCRC患者CVAD的使用进行了分析,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,首次置管后,二次拔管后,57名患者二次拔管(FOLFOX-4: 53名, XELOX: 4名),1194名患者在基线
18、时首次置管 (FOLFOX-4: 797名,XELOX: 397名),185名患者首次拔管(FOLFOX-4: 156 名, XELOX: 29 名),135 患者首次重置(FOLFOX-4: 118名, XELOX: 17名),26名患者首次拔管(FOLFOX-4: 15名, XELOX: 11名）,13名患者首次重置(FOLFOX-4: 7名，XELOX: 6名),3名患者二次拔管(FOLFOX-4: 3名, XELOX: 0名),36名患者二次重置(FOLFOX-4: 33名, XELOX: 3名),1名患者二次重置(FOLFOX-4: 1名, XELOX: 0名),1998 名患者接受
19、治疗(FOLFOX-4: 990 名, XELOX: 1008 名),1341 名患者首次置管(FOLFOX-4: 888 名, XELOX: 453 名),147名患者在基线后首次置管(FOLFOX-4: 91名，XELOX: 56名),657名患者无首次置管信息,首次拔管后,首次重置后,在氟尿嘧啶治疗中，CVAD的使用会导致并发症的出现，目前在mCRC患者中尚无CVAD并发症及输液泵使用情况的可靠数据本报道是目前为止最大型的前瞻性研究，通过对16966研究数据的分析，对CVAD置管、CVAD在治疗期间使用情况以及相关临床结局，以及输液泵使用情况进行了评估,首次置管后的CVAD相关不良事件X
20、ELOX组发生率低于FOLFOX组,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,发生率,有CVAD置管数据的安全集,导管部位,AE：不良事件,CVAD拔管和重置相关不良事件XELOX组的发生率依然低于FOLFOX组,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,发生率,有CVAD置管数据的安全集,卡培他滨依从性,口服卡培他滨治疗的患者依从性较高中位依从率（实际 vs. 计划服药片数）：1.00表示完全依从,一项研究发现发生HFS的患者的无进展生存期较长,一项纳入了94位女性晚期乳腺癌患者的回顾性研
21、究: 分析了希罗达单药治疗转移性乳腺癌中发生手足综合征对于患者疗效的影响,M Kurt,et al.Acta Oncologica 2006; 45: 625-626.,37,中位无进展生存期(月),X-ACT研究发现HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097,卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局未出现HFS者生存情况与FU/LV相当,FU/LVHFS与生存结局无关,5年生存率（%）,化疗联合靶向的应用FIRE-3研究: 西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者OS,39,总缓解率 (%),西妥昔单抗,贝伐珠单
22、抗,p=0.18OR=1.18(95% CI 0.851.64),治疗分组,KRAS-WT患者*的ORR研究者评估,*在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者CI = 置信区间; HR = 风险比; OR = 比值比; PFS = 无进展生存期Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014,0,OS估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,KRAS-WT患者*的OS,28.7,25.0,HR=0.77 (95% CI: 0.620.96)Log-rank p=0.017,0.25,0.50,KRAS-WT 患者*的PFS研究者评估,1.0,0.75
23、,0,HR=1.06 (95% CI: 0.881.26)p=0.547,10.0,10.3,PFS估计值,时间 (月),12,24,36,48,60,72,化疗联合靶向的应用CALGB/SWOG 80405: 主要研究终点OS并无差异*,0,时间 (月),12,24,36,48,60,72,84,OS 估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,29.0(95% CI: 25.731.2),29.9(95% CI: 27.032.9),HR=0.925 (0.781.09)p=0.34,*ITT 人群 = KRAS WT mCRC患者。在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC
24、患者Venook, et al. ASCO 2014,如何使不可切除的mCRC患者更长生存获益？,41,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,治疗模式：联合化疗至进展氟
25、尿嘧啶维持至进展,42,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Seeley G. Oncologist. 2012; 17(1): 9-103. Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400 4. Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 ; 27(34): 5727-335. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer &
26、Rectal Cancer. V2. 2014,维持治疗目前已成为不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3,43,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,维持治疗探索之路,卡培他滨单药靶向单药化疗+靶向,卡培他滨单药靶向单药化疗+靶向,目 录,中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转
27、移可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,45,目标导向下的个体化治疗,46,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈延长无进展生存期,缓解患者疾病症状提高治疗耐受
28、性提高生活质量,疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量,考虑因素,治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期,NCCN指南推荐: 不耐受强烈化疗的mCRC患者，一线化疗可使用单药方案,47,希罗达单药与5-FU/LV在晚期肠癌一线化疗中的对比,48,希罗达组(n=603),5-FU/LV组(n=604),卡培他滨1250mg/m2, Bid *14天，间隔7天21天为1个治疗周期,Mayo Clinic Regimen:LV 20mg/m2 + 5-FU 425mg/m2，*5天。28天为1个治疗周期,EV Cutsem, PM Hoff, P Harper etc. British Journal
29、of Cancer (2004) 90, 1190 1197. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large,randomised, phase III trials,希罗达组总体反应率显著优于5-FU/LV,Hoff PM. Capecitabine as first-line treatment for colorectal cancer(CRC): integarted results of
30、 1207 pts from 2 randomized, phase III studies. On behalf of the Capecitabine CRC Study Group. Ann Oncol 2000; 11:60(Abstr A263),希罗达组和5-FU/LV的TTP和OS相当,50,两组的TTP相似,两组的OS相似,Hoff PM. Capecitabine as first-line treatment for colorectal cancer(CRC): integarted results of 1207 pts from 2 randomized, phase
31、 III studies. On behalf of the Capecitabine CRC Study Group. Ann Oncol 2000; 11:60(Abstr A263),希罗达组不良反应发生率低，患者耐受性更好,51,Cassidy et al, Capecitabine Colorectal Cancer Study Group (2002) First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with i.v. 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin. Ann Oncol 13: 566575,总结,52,潜在可切,初始可切,Group 0,两药方案（Xelox、Folfox、Folfiri）+/-靶向三药联合靶向提高ORR及R0切除率,可直接手术, 或新辅助治疗后手术,建议,患者,疾病恶化伴有症状,无症状,希罗达单药ORR显著优于5-Fu/LV，不良反应低，患者耐受性良好,Group 1,Group 2,Group 3,Xelox与FOLFOX疗效相似, 不良反应更少，药物经济学更好，患者依从性好,谢谢！,
