1、化疗药物的心脏毒性及研究进展陈剑琼 综述 孙国平 审校2011 12 12 接收作者单位 : 安徽医科大学第一附属医院肿瘤科 ， 合肥 230022作者简介 : 陈剑琼 ， 女 ， 硕士研究生 ;孙国平 ， 男 ， 教授 ， 主任医师 ， 博士生导师 ， 责任作者 ， E-mail: sunguoping ahmu edu cn摘要 化疗在肿瘤治疗中起到重要作用 ， 同时具有一定的潜在心脏毒性 。化疗药物对心脏有多种损害机制及不同临床表现 ， 对患者的生存和预后有着明显影响 。近年来针对化疗药物的心脏毒性的监测及防治取得了一定进展 ， 尤其一些早期发现心脏受损的新技术问世为临床药物心脏损伤的早
2、期诊断及治疗提供了一种全新的可靠检测手段 。现就临床常用化疗药物的心脏损害及其监控 、防治措施等研究进展做一综述 ， 以求为减轻此类心脏毒性提供研究方向 。关键词 肿瘤 ; 化疗 ; 心脏毒性中图分类号 R 73053; R 9791文献标识码 A 文章编号 1000 1492( 2012) 04 0477 04化学治疗 ( 简称化疗 ) 已经在恶性肿瘤综合治疗中得到了广泛运用 ， 为控制患者病情发展 、延长生存期起到了重要作用 。但是 ， 化疗药物对机体会产生一定的毒性作用 ， 可引起骨髓抑制 、消化道反应 、心肌损害 、肝肾功能减退 、神经系统损害等 。由于心肌细胞再生能力有限 ， 受损后
3、可出现近期和远期毒性反应 ， 轻则影响生活质量及预后 ， 重则威胁生命安全 ， 必须在临床中引起足够的重视 。1 常见药物引起心脏损害的临床表现及其机制11 蒽环类药物 引起的心脏毒性反应有急性 、亚急性 、慢性和迟发性毒性反应 4 种 。急性心脏毒性可在给药后数小时内发生 ， 主要表现为短暂的心脏电生理和心脏节律改变 ， 心电图表现为非特异性ST-T 改变 、QRS 低电压 、QT 间期延长及一过性心律失常 。极少数患者可猝死 。亚急性心脏毒性反应以给药后数天到数周后出现急性左心衰 、心肌炎 、心包炎为主要表现 ， 较少见 。慢性心脏毒性通常多出现在治疗 1 年内 ， 临床最为常见 ， 其发
4、生率与总剂量密切相关 1。主要表现为充血性心力衰竭和 ( 或 )心肌病 ， 多为不可逆改变 。然而累积剂量在 460mg/m2以下的患者也可能出现亚临床性心脏功能不全 ， 影响远期生活质量 2。迟发性心脏毒性指完成化疗 1 年后发生 ， 多发生在化疗结束后的几年甚至十几年 。主要表现为隐匿性心室功能障碍 、充血性心力衰竭及心律失常 。Fumoleau et al 3将年龄 65岁 、BMI 27 的乳腺癌患者作为研究对象 ， 在接受以表柔比星为基础的化疗方案的患者中 ， 7 年内发生左心功能障碍的风险是 1. 36%， 而未接受的患者仅为 0. 21%。慢性 、迟发性心脏毒性反应的发生与累积剂
5、量高 、静脉给药方式 、心脏病史 、高血压及纵隔放疗等因素有关 。也有研究 4认为心脏毒性的产生与自由基的形成有关 。自由基的形成有两种途径 ， 一种是酶途径 ， 即通过线粒体呼吸链产生 ， 另一种是非酶途径 ， 即通过 Haberweiss 或 Fenton 反应产生大量的自由基 。自由基可以引起线粒体 、微粒体脂质过氧化 ， 对多种细胞产生强烈的损伤作用 ， 同时造成能量代谢障碍 ， 导致心肌纤维萎缩和变性坏死 ，影响心脏收缩舒张功能 ， 导致心肌细胞坏死 。蒽环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织 ， 因此心肌组织更易损伤 。心内膜心肌活检可见心肌细胞空泡变性和水肿 ， 肌原纤维溶解
6、 ， 心肌呈灶性或弥漫性坏死 ， 间质纤维化 5。12 烷化剂121 环磷酰胺 ( CTX) 相关心脏毒性常表现为QRS 波群波幅降低 ， 非特异性 T 波或 ST 段异常 、快速型心律失常和完全性房室传导阻滞 。在接受大剂量 CTX 治疗 ( 在 1 周内使用 120 170 mg/kg) 的患者中 ， 急性起病的暴发型充血性心力衰竭 ( CHF) 发生率高达 28%。Tiersten et al 6对 61 例乳腺癌患者使用大剂量 CTX 化疗后 ， 左室射血分数较未化疗前平均下降 31% ( 22% 71%) 。同时它与蒽环类药物联合或序贯使用时有毒性相加作用 。122 顺铂 与室上性心
7、动过速 、心动过缓 、ST-T改变 、急性心肌缺血 、左束支传导阻碍等有关 。心脏损害可能继发于顺铂的肾小管毒性引起的低镁血症 。顺铂还可能引起高血压 ， 静脉输液会加重这一点 7。需要特别注意的是 ， 顺铂治疗后长期生存的年轻患者中发生心血管疾病的危险性有所增加 。13 作用于细胞微管的药物 其代表性药物为紫杉醇 ( TAX) ， 可引起无症状可逆性心动过缓 、血压774安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Apr; 47( 4)改变 、心律失常 、心肌炎 、心包炎 、心包填塞 、急性心肌梗死等一系列心脏改变 。其中心动过缓是最
8、常见的心脏不良反应 ， 但其他心脏事件也常有报道 。Ar-buck et al 8的研究表明 ， 伴有心脏危险因素的患者心动过缓发生率明显高于无心脏危险因素的患者 。发病机制尚不明确 ， TAX 引起心律失常可能与其影响心脏的自主节律及心脏传导有关 。TAX 可以激活蒽环类药物代谢物的产生途径 ， 提示它可能会加剧蒽环类药物对心脏的损伤 9。14 抗代谢药141 氟尿嘧啶 ( FU) 连续输注过程中患者可出现心前区疼痛 ， 为心绞痛或非心源性 。胸痛出现时心电图可无异常表现 ， 心肌酶常正常 。临床偶见房颤 、室性心动过速 、室颤等报道 ， 上述异常可在 FU停药后持续数天至数周 。有研究 1
9、0表明 ， 在使用FU 治疗的全部患者中 ， 出现非特异性心电图改变的概率高达 50%， 16% 的患者提示心肌缺血的 ST-T段压低或出现提示梗死的 ST-T 段抬高 ， 而心绞痛的发病率为 1. 2% 18%。多数患者在给予钙拮抗剂或硝酸盐后症状消失 。FU 引起心脏缺血可能由于其引起冠状动脉痉挛所致 。因多例出现心肌缺血的患者心肌酶谱未见明显改变 ， 认为 FU 对心肌细胞少有器质性损伤 。142 卡培他滨 卡培他滨也可促进心肌缺血和室性心律失常 11 12。Ng et al 13对 153 例首次使用卡培他滨的患者进行观察 ， 出现心脏事件的有 10 例( 6. 5%) ， 其中包含
10、1 例猝死 ， 1 例室性心律失常 ， 7例急性冠脉综合症 。2 监测在肿瘤的化疗中应当预防患者的心功能出现过度下降 ， 造成严重不良后果 。因此要严密观察药物的心脏毒性 ， 以进一步指导临床用药 。现在临床应用较多的检测方法有如下几种 :21 心肌肌钙蛋白 ( cTn) 肌钙蛋白 ( Tn) 是横纹肌收缩的调节蛋白 ， 存在于心肌和骨骼肌中 ， 由肌钙蛋白 T( TnT) 、肌钙蛋白 C( TnC) 、肌钙蛋白 I( TnI) 3种亚单位构成 ， 与原肌球蛋白共同通过调节钙离子对横纹肌动蛋白 ATP 酶的活性 ， 来调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用 。其中存在于 cTn 中的心肌亚型 cTn
11、T 和 cTnI 具有心肌特异性 ， 故现在用于实验室诊断的是这两种 。正常人体血清中 cTnT 和 cTnI含量较低 ， 当心肌细胞受损时 ， cTnT 和 cTnI 会快速释放入血 ， 因此对心肌受损诊断的敏感性和特异性均较好 ， 并可用于评价心肌损伤的范围和预后 。其中 cTnI 在心肌受损后 3 6 h 即可出现异常增高 ， 持续 6 10 d， 是重要的心肌损伤标志物 14。在经过较长的诊断窗口期之后 ， cTn 在观察某些药物的药理作用与心脏的关系上也被广泛应用 ， 可了解该药物是否改善或者加剧心肌缺血现象 。近年出现的超敏心肌肌钙蛋白检测技术对于心肌损伤的诊断具有更高的敏感性 1
12、5， 有望成为心血管病诊断领域的新技术项目 。22 脑钠肽 ( BNP) BNP 是利钠多肽家族成员之一 ， 主要存在于左 、右心房 ， 右心房的含量最高 。生理状态下 ， 心房 、心室仅合成和分泌少量 BNP， 因此正常人血液中 BNP 保持低水平 。当出现心肌缺血 、心力衰竭等心脏疾病导致心功能受损时 ， 心室负荷增加 ， 激活机体利钠肽系统释放 BNP。BNP 与机体潜在的心功能失代偿及心脏收缩功能障碍也相关 。Erkus et al 16对接受含蒽环类药物治疗反感的白血病患者的研究表明 ， 随着蒽环类药物累积剂量的增加 ， 患者血清 BNP 浓度显著增高 。23 心电图 ( ECG)
13、ECG 作为临床基本检查项目 ， 能及时为化疗药物引起的心律失常 、心肌缺血性改变 、充血性心力衰竭等提供依据 。常见 ST-T 改变 、QT 间期延长 、低电压等 ， 但鉴定是否由药物引起仍需与患者年龄 、是否有基础疾病等因素相结合 。24 h 动态心电图 ( DCG) 对心律失常等诊断有重要价值 ， 可根据患者个体情况选择检查 。24 心血管系统放射性同位素检查 放射性核素检查是将含有放射性核素的示踪剂或显像剂 ， 经静脉注射引入脏器 ， 在体表探测它们发出的 射线 ，以显示脏器形态和测定其功能 ， 已广泛应用于血管系统疾病的诊断和研究 17。可利用计算机方便地进行心功能测定 ， 比运动负
14、荷心电图诊断心肌缺血的灵敏度高 。25 多普勒超声 超声心动图因其无创 、简便 、价格适中 、重复性好等优点 ， 在临床及研究中被广泛应用于心功能的检测及心肌损害的早期评估 18 20。传统的超声心动图可以测量心腔大小 、室壁厚度 ， 评估心脏功能 。其中左室射血分数 ( LVEF) 已经成为临床监控药物使用的一项重要参考值 。近年来 ， 利用超声心动图测量左心室功能的研究也逐渐深入 ，从简单的二维图像研究解剖结构发展到组织多普勒借助复杂数学公式计算 ， 进一步进展到更精确更简便的二维斑点追踪技术 、速度向量成像技术和三维斑点追踪术 。通过追踪感兴趣区域内心肌回声的运874 安徽医科大学学报
15、Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Apr; 47( 4)动轨迹 ， 计算心肌组织运动的速度 、应变 、应变率及旋转角度等 ， 评价心肌收缩与舒张功能 21 23， 可望为临床药物心脏损伤的早期诊断及治疗提供一种全新的可靠检测手段 。3 预防措施Towns et al 24进行了降低心脏毒性的回顾性研究 ， 证明尽管缺乏前瞻性证实 ， 但进行预防依然被认为是有效的 。常见的预防措施包括用表阿霉素替代阿霉素 ， 延长滴注时间 ， 使用阿霉素脂质体 ， 加用心脏保护剂右雷佐生等 25 26。此外基因组的描绘可能为哪些患者更容易从辅助化疗中受益以及是否
16、出现药物相关心脏毒性提供更多的依据 。31 使用脂质体药物 Sagra 27临床研究认为脂质体阿霉素能够明显降低发生心脏毒性的风险 ， Pav-lick et al 28的研究也支持这一观点 。脂质体能够降低心脏毒性主要由于以下两个因素 : 使药物在组织中的分布发生改变 ， 尤其减少了心肌中的分布 ; 缓慢释放 ， 避免较高的血浆峰浓度 。32 合用其他药物 黄芪 、银杏达莫等中成药与化疗药物如表柔比星等蒽环类药物合用时 ， 能够预防和降低药物相关的急性心肌毒性反应的发生率 ， 对慢性心脏毒性的减轻也有一定效果 。该类中药可以保护超氧化物歧化酶 ( SOD) 活性 ， 从而增强内源性氧自由基清
17、除系统的功能 ， 减少自由基造成的心肌损伤 ， 达到保护心脏及机体的作用 。余静 等 29以大鼠模型作为研究对象 ， 认为甘肃黄芪可以通过调节多基因的表达而减轻心脏毒性 。易善永 等 30也认为银杏叶提取物是预防和减轻多柔比星心脏毒性较为理想的药物 。加用心脏保护剂如右雷佐生可降低心脏毒性的发生风险 。Lipshultz et al 31以 cTnT增高作为指标 ， 观察 206 例以 ADR 为主的儿童急性淋巴细胞白血病的治疗 ， 证实右雷佐生可以降低心肌损伤的发生率 。33 改变给药方式 小剂量多次或持续输注蒽环类药物可能能够降低心脏毒性的发生率 。Gianni etal 32建议采用 4
18、8 96 h 连续输注阿霉素以降低充血性心力衰竭的发生率 。谭慧 等 33通过心肌定量组织速度成像技术评价表阿霉素微量泵入较静脉输注能减轻心脏毒性 。但在某些化疗方案中可能引起机体耐药而影响疗效 。此外 ， 有研究 34称 24 h 连续监测持续输注 FU 的患者中 ECG 发现的无症状心肌改变高达 68%。34 联合用药时进行更严密的心脏监护 联合使用两种或两种以上可能出现心脏毒性的化疗药物时 ， 应对药物相关心脏不良反应更加警惕 。除此之外也应对患者进行化疗相关心脏毒性危险性的医学教育 ， 评估心脏危险因素 ， 选择合理的治疗方案 。4 结语化疗是肿瘤治疗中重要的一部分 ， 如何在用药物改
19、善患者病情的同时做好毒副反应的控制是临床用药中不可忽视的环节 。充分了解并及时监控药物的心脏毒性可以对患者的生存及预后带来正面影响 ， 应当争取早预防 、早发现 ， 在出现不可逆的心脏损伤之前及时控制药量摄入 ， 并给予心脏病变有效的针对性治疗 。近年来临床研究对于抗肿瘤药物相关心脏损伤给予高度关注 ， 但药物引起心脏毒性的机制仍未有突破性的研究进展 ， 未来应在明确机制和预防减少心脏毒性发生可能方面进一步展开探索 。参考文献 1 Pinder M C， Duan Z， Goodwin J S， et al Congestive heart failurein older women trea
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