1、基因检测在消化道肿瘤的应用江苏省肿瘤医院 沈波2018-07-18 南京1 目录一二三基因检测在消化道肿瘤中的现状基因检测在消化道肿瘤的应用未來展望2中国消化道癌症 发病率和死亡率 状况2018年中国癌症数据报告死亡率排 第二位 的癌症 :消化道 癌3消化道癌发病率高Lovly, C., M. Berger, C. Vnencak-Jones. Circulating Tumor DNA. My Cancer Genome (updated 8 Feb 2016) 时间密集的程序 局部化组织采样 不容易获得 高疼痛 高 风险 高侵入性 快 全面的组织轮廓 容易获得 低疼痛低风险 低侵入性组织检
2、测和液体活检相互补充4液体活检前景看好，与组织活检互为补充液体活检是肿瘤诊断学中发展最快的学科 ， 检测内容包括循环核酸 、 循环肿瘤细胞 、 蛋白标志物以及外泌体 。 外泌体由于分子量差别较大 ， 分离非常困难 ， 分子标志物的特异性和准确性有待提高 。 目前循环 ctDNA和循环肿瘤细胞 （ CTC） 检测在液体活检中发展最好 。 自 2012年 CFDA批准了 Cell Search系统后 ， 国内液体活检发展极为迅猛循环肿瘤细胞（ CTC）Liquid biopsy:monitoring cancer-genetics in the blood.Nature Reviews Clini
3、cal Oncology 10,472-484,2013 5循环 肿瘤 DNA（ ctDNA）基因测序技术于消化道肿瘤个体化治疗目前主要体现在以下两方面：1. 检测消化道肿瘤易感基因 ， 即通过 DNA测序技术确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有消化道肿瘤的易感基因 ， 从而确定患者是因为何种基因突变导致了肿瘤 ， 或者受检者在未来患有某种肿瘤的概率2. 消化道肿瘤靶向药靶点检测 ， 即在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点 ， 实现肿瘤的个体化治疗 ， 提高用药效率 ， 最终达到最佳疗效并减少治疗费用基因检测在消化道肿瘤的现状6肿瘤基因检测政策进展2014年 2月份 CFDA突然
4、叫停所有的基因检测项目和基因测序仪生产 。 紧接着 ， 3月份开始进行测序技术临床应用试点的申报工作 。 随后 ， 从 2014年 7月批准测序仪器和部分测序产品 ， 2015年 3月公布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单2015年 3月 11日 ， 科技部召开国家首次精准医学战略专家会议 ， 首次提出中国精准医疗计划 ， 目前相关部委正在就这笔经费的筹集与投向等进行研究论证7前瞻产业研究院2018年基因检测技术在癌症领域渗透率根据麦肯锡分析 ， 二代测序基因测序技术 2018年对肿瘤治疗领域渗透率 ， 根据不同肿瘤类型 ， 可以达到25%70%的范围 ， 其中消化道
5、癌症 (肠癌 )达到 40%-70%的范围前瞻产业研究院 8 目录一二三基因检测在消化道肿瘤中的现状基因检测在消化道肿瘤的应用未來展望9说到消化道肿瘤指的就是消化系统的肿瘤，包括如胃癌、肝癌、肠癌、食管癌、胰腺癌等常见癌症，其实都是消化道肿瘤基因检测在消化道肿瘤的应用10一直以来 ， 对于胃癌的患者靶向治疗似乎药物寥寥 ,仅有 HER2的靶向药物曲妥珠单抗 (Trastuzumab)及 VEGF2靶向药物 雷莫芦单抗 (Ramucirumab)被 III期临床研究证实在晚期胃癌中有显著疗效进展期及晚期胃癌预后较差 ,如何改善患者生活质量 、延长患者的生存期是目前研究的重点基因检测在胃癌的应用1
6、1靶向药物名称 药物靶点 美国上市时间 中国是否上市曲妥珠单抗（ Trastuzuma） HER2 1998 是雷莫卢单抗（ Ramucirumab） VEGF2 2014 否胃癌的 NCCN指南明确指出针对 HER2过表达的胃癌患者，一线使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗：一线治疗 HER2阳性胃癌患者基因检测在胃癌的应用12曲妥珠单抗与人表皮生长因子受体 -2 (HER2) 胞外结构域 IV区结合阻碍其同源 、 异源二聚体形成 ,从而抑制 HER2胞内的酪氨酸激酶 (tyrosine kinase, TK)磷酸化基因检测在胃癌的应用13HER2结合抑制信号传导曲妥珠单抗在胃癌治疗领域 ,ToGA研究
7、是第一项使用曲妥珠单抗治疗无法手术的 HER2阳性胃癌患者其结果显示 :曲妥珠单抗联合标准化疗方案使患者总生存期延长了 2.7个月 (13.8个月对 11.1个月 , P=0.0048)。在临床反应率 (从 34.5%提高到 47.3%, P=0.0017)和无进展生存 (从 5.5个月提高到 6.7个月 , P=0.0002)方面 ,亦显示了明显优势因此 ,胃癌有了第一个分子靶向治疗药物以及分子水平的分类 ,即 HER2阳性胃癌的概念Bang YJ et al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy
8、 alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial J.Lancet,2010,376(9742):687-697. 基因检测在胃癌的应用14雷莫芦单抗：被 NCCN批准用于单药或联合紫杉醇治疗既往氟尿嘧啶类或含铂化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者基因检测在胃癌的应用15Ramucirumab是一种单克隆抗体受体拮抗剂 ， 设计用于结合 VEGF
9、R2的胞外结构域 ， 从而阻断 VEGF的结合并抑制受体激活基因检测在胃癌的应用16RamucirumabVEGFRamucirumab是一种单克隆抗体受体拮抗剂 ， 设计用于结合VEGFR2的胞外结构域 ， 从而阻断 VEGF的结合并抑制受体激活关于 雷莫芦单抗 治疗胃癌进行了两项临床研究 。 III期 REGARD临床研究结果表明 :雷莫芦单抗 使一线药物治疗失败后晚期胃癌的 OS(5.2个月对 3.8个月 ,P=0.047)、 PFS(2.1个月对 1.3个月 ,P0.0001)、疾病控制率 (49%对 23%,P0.0001)均获益III期 RAINBOW临床研究结果表明 :雷莫芦单抗
10、 联合化疗药在晚期胃癌一线治疗中使患者的 OS(9.63个月对 7.36个月 ,P=0.0169)、PFS(4.40 个月对 2.86 个月 ,P0.0001) 、 疾 病 控 制 率 (28% 对16%,P=0.0001)均明显获益Fuchs CS. et al., Lancet,2014,383(9911):31-39. Wilke H. et al., Annals of Oncology, 2014 , 25 (suppl 2) :ii106-ii107 基因检测在胃癌的应用172018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会 (ASCO GI)在美国旧金山召开。会上发表的 RAINFALL试
11、验结果显示，将抗新生血管生成药雷莫卢单抗（ Ramucirumab）加入一线化疗可使转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的疾病进展或死亡风险显着降低，但是总体生存并没有得到改善第一作者，美国 Smilow癌症医院和耶鲁癌症中心主任 Charles S.Fuchs博士介绍，血管内皮生长因子受体 2（ VEGFR2）介导的信号转导和血管生成似乎在胃癌的发病机制和发展中起重要作用Ramucirumab已被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的二线治疗。在二线治疗中，两项安慰剂对照试验显示， Ramucirumab作为单一药物联合紫杉醇的总生存率显着提高2018美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会 (ASCO GI
12、)基因检测在胃癌的应用18根據 2017 年 CSCO学术报告，在 2000例胃癌患者的易感基因临床研究发现： 其中 ATM为中国胃癌人群中最常见的致病性胚系突变基因，且在具有家族病史的患者中更为集中与遗传性乳腺癌不同，对于中国胃癌患者， BRCA2的遗传预测风险高于 BRCA1基因遗传性胃癌致病基因 CDH1，在中国人群研究中发现常见于早期胃癌患者该研究 還 发现 6.5%以上的胃癌患者由明确基因突变导致，涉及基因多达 28个2017中国临床肿瘤学会 (CSCO)基因检测在胃癌的应用19大量的基础和临床研究正在探索胃癌的分子靶点包括 :1. 人表皮生长因子受体 1 (HER1/EGFR)2.
13、 人表皮生长因子受体 2 (HER2)3. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)4. 血管内皮生长因子 (VEGF)5. 血管内皮生长因子受体 2 (VEGF2)6. 纤维母细胞生长因子受体 (FGFR2)7. 肝细胞生长因子受体 (HGFR/C-MET)8. 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 (PARP)针对上述靶点的其他药物需进一步研究和开发基因检测在胃癌的应用20胰腺癌的恶性程度极高且预后极差 , 手术切除是目前胰腺癌根治的唯一有效手段 , 即使手术切除者 ,总的 5年生存率也仅为 20%不过近年来 ， 分子靶向药物已经成为治疗胰腺癌新的方法 。 针对不同靶点的靶向药物相继面市 ， 也为晚期胰腺
14、癌的治疗带来了曙光美国 FDA批准的胰腺癌靶向药物：R Siegel ， D Naishadham ， A Jemal . Cancer statistics, 2012. Ca Cancer J Clin 2012 , 62 (1) R Siegel ， D Naishadham ， A Jemal . Cancer statistics, 2012. Ca Cancer J Clin 2015 , 65 (1) 基因检测在胰腺癌的应用21胰腺癌的信号通路和靶向药物的使用情况T Matsuoka et al., Molecular targets for the treatment of p
15、ancreatic cancer: Clinical and experimental studies. World Journal of Gastroenterology , 2016 , 22 (2) :776 22T Matsuoka et al., Molecular targets for the treatment of pancreatic cancer: Clinical and experimental studies. World Journal of Gastroenterology , 2016 , 22 (2) :776 胰腺癌的相关临床试验23结直肠癌基因突变检测根
16、据药品说明书表示 ， 结直肠癌治疗药物 :西妥昔单抗与帕尼单抗 ， 其靶向作用于表皮生长因子受体 （ EGFR） 。 最新的 NCCN：结直肠癌临床实践指南 明确指出 ， KRAS、 NRAS、 BRAF基因突变检测已被列为临床用药必检项目 ， 仅推荐野生型患者接受化疗 +西妥昔单抗或帕尼单抗的靶向治疗 ;如有 BRAF基因突变 ,则使用化疗药物 +西妥昔单抗或帕尼单抗 +维罗非尼靶向治疗 。基因检测在 结直 肠癌 的应用24NCCN：结直肠癌临床实践指南最新的 NCCN：结直肠癌临床实践指南 明确指出 ， 使用纳武单抗 (nivolumab)或帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) ，
17、 实体瘤患者 需診斷 具有高度微卫星不稳定性（ MSI-H）或者错配修复缺陷（ dMMR） 。基因检测在 结直 肠癌 的应用252004年西妥昔单抗作为第一个被美国食品和药物管理局 (FDA)批准的靶向药物作用于 RAS野生型 mCRC (轉移性 CRC)患者， 2周后，贝伐单抗也已被批准从此以后，单克隆抗体药物的研发引起了越来越多的关注和重视，相继出现的几种药物也已经被 FDA批准 (图 1)。这些药物主要分为两类 (表 1)图一 . FDA和 CFDA批准的靶向药物时间表基因检测在 结直 肠癌 的应用26分组 药物名称 作用靶点抗血管生成抑制剂 贝伐单抗 (Bevacizumab) VEG
18、F-A阿柏西 (Aflibercept) VEGF-AVEGF-BPIGF瑞戈非尼 (Regorafenib) VEGFR1-3雷莫卢单抗 (Ramucirumab) VEGFR2EGFR抑制剂 西妥昔单抗 (Cetuximab) EGFR帕尼单抗 (Panitumumab) EGFRBRAF抑制剂 维罗非尼 (Vemurafenib) BRAF表一 FDA批准用於 mCRC治療的靶向藥物作用靶點27Giordano et al., Targeting Angiogenesis and Tumor Microenvironment in Metastatic Colorectal Cancer
19、： Role of Aflibercept. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:526178.Holmes K et al., (Oct 2007). “Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition“. Cell Signal. 19 (10): 20032012.贝伐单抗肿瘤生长 血管新生、恶化PIGF阿柏西普瑞戈非尼雷莫卢单抗基因检测在 结直 肠癌 的应用28 M
20、SI-H (高度 微卫星不稳定 )患者集中 在部分肿瘤类型中Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante SJ. 2016. Nat Med 22:1342-50NATURE MEDICINE 自然 -医学 影响因子 29.88629基因检测在 结直 肠癌 的应用该研究入组 640名肿瘤患者，涵盖 14种肿瘤，进行 ctDNA监 测Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies, Science Translational Medicine, 2014 ctDNA检出率受肿瘤类型影响 ， 结直 肠 癌检出率 较 高 原发性肠癌 ctDNA检出率为 78%， mCRC检 出率 100%ctDNA检出率受肿瘤类型影响30基因 检 测 在 结直 肠 癌动态监测方面的应用
