氯雷他定合成工艺研究进展.pdf

1、1292 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013，44(12)氯雷他定合成工艺研究进展庄守群1，张广啦，医团1，王宏博1(1中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200437；2上海现代制药股份有限公司，上海200137)摘要：基于氯雷他定优异的临床表现，其合成一直受到国内外科研人员的广泛关注。主要经由两种重要中间体合成：(1-甲基一4一哌啶基)32一(3氯苯基)乙基2吡啶基一甲酮和8一氯一5，6一二氢-11H-苯并5,6环庚烷并1，2一b吡啶一11一酮。本文以此为主线，综合并评价了氯雷他定的合成工

2、艺。关键词：氯雷他定；抗组胺药；合成；综述中图分类号：R976 文献标志码：A 文章编号：10018255(2013)12129208Progress in the Synthesis of LoratadineZHUANG Shouqunl，ZHANG Guan91”，匡亟亘圃1，WANG Hongb01(，StateKeyLabofNewDrugandPharmaceuticalProcess，Shanghailnstitute ofPharmaceuticalIndustry,ChinaStateInstitute ofPharmaceuticalIndustry,Shanghai 20

3、0437,“2Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co，LtdShanghai 200137)ABSTRACT：Because of the excellent clinical performance of loratadinegreat attentions have been paid to itssynthesis by domestic and overseas researcherThere are two important intermediates：(1-methyl-4一piperidinyl)-3一2-(3-chlorophenyl)ethyl

4、pyridine一2-y1methanone and 8-chloro-5，6-dihydro-11H-benzo5,6cyclohepta1，2-bpyridine一1 1一onein the synthesis process of loratadineThis paper reviews the synthetic routes of lorotadine based on theseintermediatesKev Words：loratadine；antihistamine drug；synthesis；review氯雷他定(10ratadine，1)，化学名为4一(8氯5，6二氢1

5、1m苯并5，6环庚烷并1，2一b吡啶一1 1亚基)1一哌啶羧酸乙酯，由美国ScheringPlough公司于1988年在比利时首次开发上市，是一种长效非镇静三环类抗组胺药u，2 J。作为第二代抗组胺药的代表，1可竞争性抑制组胺H，受体，抑制组胺所引起的过敏症状，且无明显的抗胆碱和中枢抑制作用，临床疗效好，使用安全，市场占有率较高3|。1主要有两种合成方法，其重要中间体分别是(1一甲基一4哌啶基)3一2一(3氯苯基)乙基一2一吡啶基甲酮(2)、8氯一5,6二氢1lH-苯并5,6环庚烷并1，2一b吡啶一11酮(3，以下简称三环酮)。13的结构式见图1。本文将以这两种中间体为收稿日期：201310-

6、1l作者简介：庄守群(1988一)，男，硕士研究生，专业方向：药物合Teh 02155514600x240Email：shouqun126com主线，综述并评价1的合成工艺。C02Et CH31 2 3图1 13的结构式1先构建2，再合成l文献2u提出用2氰基一3甲基吡啶(4)合成1的方法：4依次经Ritter反应、间氯苄氯缩合、POCl，回流、格氏反应及水解得2盐酸盐(2a)，2a再通过环合(条件见表1)、yon Braun反应制得1(图2)。该路线使用超酸环合，温度易于控制，副反应相对较少，但TfOH相对昂贵，三氟甲磺酸盐后处理麻烦，超酸毒性较强，工业化需引进特殊昂贵设备。同时，7和格氏试

7、剂的反应会生成约万方数据中国医药工业杂志Chinese Journalof Pharmaceuticals2013，44(12)30的1，6一加成副产物2b；超酸环合时，会产生5，6一脱氢成烯的副产物，总收率降低，且增加了分离纯化的难度。另外，yon Braun反应会产生有毒气体氯甲烷，排放之前须化学分解，操作繁琐。文献旧引用4先与2一氨基2一甲基一1丙醇(9)环合得嗯唑啉环10(大概有3的ll生成，11与三甲基磺酰氯反应可重新环合为10)，10与间氯苄氯缩合，经格氏反应、3 l盐酸回流水解可得2。2按照图2方法经环合、yon Braun反应即可制得1。表1不同环合体系反应情况环合体系 刀 环

8、合蝌 专黧尹HEBF3叭1“ 一35 92 65ppAt5121目 189190 49 24TfOH7，8t16”，2】 9095 65 37也B03，H2so,，TsOH105110 85 一该法主要优点是13与格氏试剂加成的两个产物无需分离，均可进一步水解制得化合物2(图3)。呼孚絮n，剥CH32)HCl环合2a一CH38CH32a图2 1的合成路线聪3+H叱2N哄OH兰C1 Ua2b图3 1的合成路线C02Et1OHC1n一202l rt，CH31HFCH32HNHvD万方数据2先构建3，再合成121中间体3的合成根据环合底物的不同，可按下述思路制备3：酰胺闭环、水解得3；酰胺先转化为羧

9、酸，再闭环、水解得3；酰胺先转化为腈，再闭环、水解得3。211酰胺直接闭环水解以4为原料：文献3以4为原料按图2方法制得6后，经BF，HF直接环合为3(图4)。另外，吴范宏等瞳31使用含磷试剂，以路易斯酸为催化剂，对6环合，部分反应情况见表2。以2溴一3甲基吡啶(16)为原料：文献陋425用16依次与CO、1。5当量的苯胺和3一氯一6碘苄基溴缩合得18，18经甲基化反应、，zBuLi环合生成3，总收率30(图5)。Bernard等汜副提出如下路线：如上所得17经中国医药工业杂志Chinese Journalof Pharmaceuticals2013，44(12)BF3I-IForT幻Horl

10、)含磷试剂2)H20图4 3的合成方法表2不同体系条件下酰胺环合情况间氯苄氯烷基化、环合、水解得3(图6)。此后，Marc等273用16和PhNCO合成17，17经烷基化、环合，再用氢溴酸处理得到3氢溴酸盐，环合反应情况见表3。一吒为一滞a一取扮cH3c，N、Phu图6 3的合成路线表3不同酰胺环合体系反应情况环合体系 溶剂 环合收率 总收率(以17计)T幻HP，O卵FCMSA-H：0“ C2H。C12 80 69 56TfOHPOCl，一H，O“刨 PhCl 110 5 1 42PCI。A1CI，一H20”3 CH2C12 8085 61 50PCI；，AlCl3-HBr“ PhCl 85

11、59 45Schumacher等11 3指出，20可用4先于碱性条件下在乙醇中回流生成伯酰胺21，21再先后和苯胺、问氯苄氯缩合得到，收率19(图7)。另外文献出1提到可用20的氯代物22经PCI5A1CI，环合、水解制得3，收率71(图8)。9甲万方数据中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals2013，44(12)X224。啬。鱼n-BuLi,NaBCIr, cl17图7 20的另一合成方法双玲d图8 3的合成方法24O1295以3一甲基一2吡啶甲酸(23)为原料：文献24281用23依次与对氯苯胺、间氯苄氯缩合得22，22再经环合、水解得3，收率

12、59，纯度95(图9)。212羧酸环合水解(图10)22图9 3的合成路线32NBSAIBN，ccl492ClOO4 37 【35】 383图10 3的合成路线等壤9嘶矿要睇矿9丽型Hg万方数据以4为原料：文献o以4为原料，按图2方法制得6。6经硫酸水解、HCI(COCl)，AICI，环合、水解得3，环合收率79，总收率42。后有文献瞳州先将4水解为羧酸23，23直接加入2当量LDA，然后与间氯苄氯缩合(23也可先与LiOHH，0转化为羧酸锂盐，再加入1当量LDA与间氯苄氯完成缩合)得25，25经环合得3；苏熠东等叫按图2方法合成7后，用7经碱性水解、SOCl：AICl，环合得3，环合收率40

13、，总收率26；周婉珍等以6为原料，经von Braun酰胺降解、水解得25，25通过环合制得3；文献旧21提出由4合成3的方法：4先按图2方法合成化合物13，13经盐酸回流水解、环合得3。环合收率62，路线收率39。另外，该文献中同时还提到了另外一条以4为原料，合成3的方法：13在碱性条件下，与3一氯苄基氯或其类似物缩合得26，26与镁制成格氏试剂后，经分子内缩合、水解制得3。此后，谢艳等2J又提出4通过自由基反应、WittigHomer反应、水解、还原、环化反应合成3的新方法，收率20(均以4计)。以烟酸乙酯(32)为原料：文献纠报道32和间氯苯乙腈缩合、HBr回流水解脱羧、Wolff-Ki

14、shner还原、氧化、Reissert反应、水解、环合制得，或用7经PPA直接环合，均可制得3。Suri等州对该反应做了如下改进：34可由32先与间氯苯中国医药工业杂志Chinese Journalof Pharmaceuticals 2013，44(12)乙腈缩合，后经硫酸水解制得；Reissert反应改用KCNDMCC体系引入一氰基7水解为羧酸25后，经SOCl，A1CI，环合得3。以3甲基一2一吡啶甲酸(23)为原料：Doran等41由23先与间氯苄氯缩合，盐酸成盐得25的盐酸盐25a，后经(COCI)：一Vilsmeier试剂A1CI，环合得3，环合收率94，总收率83，纯度99。以3

15、吡啶甲醛(37)为原料：Villani等351提出37可依次经WittigHorner反应、还原、氧化、Reissert反应、酰氯化及环合得3。213腈环合水解以4为原料：按图2方法用4合成7后，可经TfOH叫、PPAP205体系嘲或HFBF3嘲环合得3，环合收率分别为942H 78m3和76371(图11)。瓯V7 c1面TfOH,HCI图11 3的合成路线以3甲基2(-叔丁基)氨甲酰基吡啶(5)为原料：文献38 3用5和2一溴一5一氯苄溴经缩合、POCl，回流及与烷基金属化合物环合制得3(图12)。眵麓河c10盖 洲K 、N。试1“”“22由3合成1文献口94们用3与乙氧羰基哌啶4一酮在T

16、HF中经McMurry反应直接偶联得1，收率68，纯度98。此后，Stampa等H将反应溶剂改为吡啶，收率40。文献4引用MTiCl。(M为钾钠镁铝锌中的l2种，n=24)催化反应，收率可达72。司马利锋等H到对McMurry反应进行优化，以_甲基哌啶酮和氯甲酸乙酯原位生成乙氧羰基哌啶一4一酮，两步收率50。该反应使用的低价钛试剂可以进行回收利用，反应时间短，对环境基本无污染(图13)。文献眩4，28 3用3与41生成B羟基磷酸酯42，42在高沸点溶剂中回流即可生成1，收率71。该法终产物需蒸馏纯化若干次，最后重结晶除去溶剂、未反应的底物及含磷杂质，产物损失大，操作繁琐，且不易控制(图14)。

17、邻，万方数据中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013，44(12)图13 1的合成路线C02Et1文献1944461用3经格氏反应、硫酸脱水及vonBraun反应(使用DIPEA为缚酸剂)，粗品先用21 3)2 3)HOA。O31297盐酸调至pH 5055再后处理制得1，收率可达87，纯度991m3；文献47,48将DIPEA改为三乙胺，并将pH调至90再后处理，收率47，纯度999(均以43计)(图15)。23其他Tamarang等H引用44先与P(OCH3)3反应得磷酸酯45，45与哌啶酮发生WittigHorner反应生成1，收率7

18、8(以44计)，纯度99以上(图16)。回流C02Et42图14 1的合成路线CHl81的合成路线c孚c鱼45图16 1的合成路线文献50,51用5与2一溴5一氯苄溴经缩合、硫酸水解、硼氢化钠还原、氯化亚砜氯代、P(OCH，)，成酯、WittigHorner反应及环合反应等制得1，总收率约3(以5计)。其中P(OCH3)3及Wittig-Horner试剂毒性较大，产生易燃易爆的氢气，路线较长，总收率过低，不利于工业化生产(图17)。3结论C综上所述，先构建2再合成1的方法，存在收率较低，原料成本较高，异构体难分离等缺点；先构建3再合成1报道较多，路线相对成熟，但环合一步，对收率以及反应选择性都

19、有较大影响，仍是该反应优化的瓶颈，还需进一步的研究。另外，新的思路来研究l的合成，仍具有广阔的发展空间。致谢：中国医药集团新产品开发基金给予资助。npQMp万方数据1298O5中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013，44(12)也n-BuLi,THF一哪C02H cl柏 、N7一VllCICOzEtEt3N2)NaBH4-or 1)TMSC!CH30H2)NaBH4，IF nH茹yCIsoc。I。2匾海CI2EtCO_，Et50图17 1的合成路线参考文献：1 时国朝，邓伟吾第二代抗组胺药的最新研究概述J国外医药合成药、生化药、制剂分册，

20、2002，23(3)：1391412DuBuske LMSecondgeneration antihistamines：the riskof ventricular arrhythmiasJClin Ther，1999，21(2)：281-2953 谢艳三环类药物及中间体合成新工艺研究D浙江：浙江工业大学硕士论文，2008：24504 Vilani FJAntihistaminic 1 1-(4一piperidylidene)-5Hbenzol5，6cyclohepta1，2bpyridines：US，4282233P198108045 Jou WJPreparation of benzocy

21、cloheptapyridine derivatives：Tw418202P198709076Piwinski JJ，Ganguly AK，Green MJ，et a1Benzo5,6一cycloheptapyridines，compositions and methods of use：WO，8803 138P1198805057Piwinski JJ，Green MJ，Wong JPreparation of N-oxidederivatives of benzocycloheptapyridines as antiallergics andantiinflammatories：EP,39

22、6083P199007-118 Green MJ，Piwinski JJ，Wong JBis-benzo or benzopyridocyclohepta piperidene，piperidylidene and piperazinecompounds，compositions and methods of use：US，542235 1P1 995-06069 Villani FJ，Wong JKAntihistaminic 8一(halO)一substituted 6，1 1一dihydrol 1-(4-piperidylidene)一5H-benzo5,6cyclohepta1,2一b

23、pyridines：US，4659716P1987042110Wong JK，Piwinski JJ，Green MJ，et a1Dual antagonistsof platelet activating factor and histamine2Pyridinering substitution of N-acetyl一4一(8-chloro一5，6-dihydro1213141516171819CO，EtlCl1 1Hbenzo5，6cyclohepta1，2-bpyridine-1 1一ylidene)piperidinesJBioorg Med Chem Lett，1993，3(6)

24、：10731078Clark JE，Murphy BL，Schumacher DE Process for preparingpiperidylidene dihydro-dibenzoa，加cyclo heptenes or aza-derivatives thereof：US，4731447P19880315Schumacher DP,Murphy BL，Clark JE，et a1Superacidcyclodehydration of ketones in the production of tricyclicantihistaminesJJ Org Chem，1989，54(9)：2

25、2422244Clark JE，Murphy BL，Schumacher DE Antihistaminic fluorosubstituted benzocycloheptapyridines：US，486393 1P19890905Green MJ，Piwinski JJ，Wong JHeterocyclie N-oxidederivatives of substituted benzo 15，6cyclohepta-pyridines，compositions and methods ofuse：US，5l 51423P1 9920929G angulY AK，G re en M J，P

26、iWin ski JJ，et a，61 1-Dihydro一1 1一(N-substituted-4piperidylene)一5H-benzo5，6cyclohepta1，2-bpyridines and compositions andmethods ofuse：US，4826853P1989-05-02Bishop WR，Doll RJ，Mallams AK，et a1Tricyclicsulfonamide compounds useful for inhibition of Gproteinfunction and for treatment of proliferative dis

27、eases：US，5661152P19970826Doll RJ，Njoroge FGTficyclic amide and urea compoundsuseful for inhibition of Gprotein function and for treatmentofproliferative diseases：US，5700806P19971223郑学文，江涛氯雷他定合成工艺研究J广东药学院学报，2005，21(6)：655-657Kashyap T，Singh N，Suri S，et a1A process for themanufacturing of loratadine a

28、nd its intermediates：WO，万方数据中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013，44(12)2006006184P2006102620Dhar SDA P roc e s s fo r th e P rePa ration ofchloro(ethoxycarbonyl-piperidinylidene)dihydrobenzocycloheptapyridine：IN，2008MU00804P200910302 1Kroth H，Feuerstein T，Richter Fet a1Dipeptidyl peptidas

29、e一1V inhibitors：WO，2006116157P2006110222卡纳塔V，克塔卡L，米歇勒托I，等4(8一氯5,6一二氢11m苯并5,6环庚并1，2-b吡啶11亚基)一l-哌啶羧酸乙基醣(氯雷他定)的制各方法：中国，1599736P2005032323吴范宏，辛水波制备8氯10，11二氢4一氮杂5H二苯并a，d5环庚酮的方法：中国，1640869P2005072024Doran HJ，ONeill PMProcess for preparing tricycliccompounds having antihistaminic activity：WO，2000037457P200

30、0062925陈星，普瓦里耶M，黄以诚，等用于制备三环化合物的中问体的合成方法及其中的中间体：中国，988052997P2000062126Bernard CF，Casey M，Chen FX，el a1Preparation of5,6-dihydro一11H-benzo5，6cyclohepta1，2-bpyridine一11-ones：WO，2000030589P2000060227Poirier M，Wong YS，Wu GSynthesis of intermediatesuseful in preparing tricyclic compounds：US，200203526 1P2

31、002032128Doran HJ，ONeill PMProcess for preparing tricycliccompounds having antillistaminic activity：EPl 140899P2003091029Kocher C，Mulcahy D，Nikolopoulos A，el a1A process forpreparing benzocycloheptapyridin一11一ones：WO，0005215P，20000203。30苏熠东，吴范宏8一氯10，11一二氢-4一氮杂一5H-二苯并a,d一5环庚酮的合成J华东理工大学学报(自然科学版)，2002，

32、28(6)：66566731周婉珍含氮量稠杂环药物及其中间体合成的研究D浙江：浙江工业大学硕士论文，2004：485832谢艳，吾国强，郑土才，等8氯一10，11二氢4氮杂5H-二苯并a,d一5-环庚酮的合成新方法J中国药物化学杂志，2006，16(1)：495333Villani FJNovel aza-dibenzoa,a2一cycloheptene derivatives：US，3326924P1967062034Doran HJ，ONeill PM，Williams RPA process forthe preparation of an 8-substituted56-dihydro

33、一1 1Hbenzo5，6cyclohepta1，2-bpyridin-ll-one：WO，03016281P2003022735Villani FJ，Daniels PJL，Ellis CA，et a1Derivatives of129910，1Idihydro-5H-dibenzod，胡cycloheptene and relatedcompoundsIIIAzaketonesJJ Heterocycl Chem，1971，8(1)：738136许惠钢，杨健，吕秀阳氯雷他定的合成J中国医药工业杂志，2006，37(3)：15015137Sonak BR,Manakiwala SC，Agar

34、wal VK，et a1Cycloadditionand hydrolysis process for preparing benzocyclohetapyridin一1 1一ones from 2-cyano一3一(2-phenylethyl)pyridines：WO2004058719P2004071538李常法氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法：中国，1151987P1997061839Jackson WPProcess for the preparation of 1 01 1-dihydro-5H-dibenzoa，刎cyclohept-5-enes：WO，9838166P1998

35、090340Jackson WPProcess for the preparation of 101 1-dihydro-5H-dibenzoa,aq cyclohept一5一enes and derivatives thereof：US，6093827P2000072541Medichem SAProcess for the preparation of loratadine：US，6084100P2000070442王明光，盛利飞，钱沛良氯雷他定的新合成方法：中国，101348480P2009012143司马利锋，王珥，林艳，等氯雷他定的合成J化学通报，2012，75(4)：3533564

36、4Naim SS，Singh J，Suri SProcess fur the preparation ofloratadine：WO，2004080997P2004092745Kochi YPurification of ethyl 4一(8-chloro-5，6一dihydrolIH-benzo5,6cyclohepta1，2一bpyridine11-ylidene)一lpiperidinecarboxylate(10ratadine)：JP,2010105935P2010-051346Suri SProcess for the purification of loratadine viac

37、harcoalization and recrystallization：DE，200900120P20 l 0一073047Liu W，Zhou J，Zhang T，el a1Design and synthesis ofthiourea derivatives containing a benzo5，6cyclohepta1，2一bpyridine moiety as potential antitumor and antiinflammatory agentsJBioorg Med Chem Lett，2012，22(8)：2701270448Khunt MD，Madduri SRPro

38、cess for the preparation ofdesloratadine polymorph mixtures：US，2008028748 1P2008112049Tamarang SADi：hydro pyfidine antihistaminic derivprepn：ES，2040177P1993100150Jackson，Paul wj Egea G，et a1New process for obtainingloratadine：ES，2080700P199602015 1Khashayar K，Sue L，Rajeshwari I，et atMethods for them

39、anufacture of loratadine，intermediates useful in themanufacture thereof：CA，2134128P1996-0425万方数据氯雷他定合成工艺研究进展作者： 庄守群， 张广， 周后元， 王宏博， ZHUANG Shouqun， ZHANG Guang， ZHOU Houyuan， WANG Hongbo作者单位： 庄守群,周后元,王宏博,ZHUANG Shouqun,ZHOU Houyuan,WANG Hongbo(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200437)， 张广,ZHANG

40、Guang(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200437;上海现代制药股份有限公司,上海200137)刊名： 中国医药工业杂志英文刊名： Chinese Journal of Pharmaceuticals年，卷(期)： 2013,44(12)参考文献(51条)1.时国朝;邓伟吾 第二代抗组胺药的最新研究概述期刊论文-国外医药-合成药、生化药、制剂分册 2002(03)2.DuBuske LM Second-generation antihistamines:the risk of ventricular arrhythmias 1999(02)3

41、.谢艳 三环类药物及中间体合成新工艺研究学位论文 20084.Vilani FJ Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo5,6cyclohepta1,2-bpyridines 19815.Jou WJ Preparation of benzocycloheptapyridine derivatives 19876.Piwinski JJ;Ganguly AK;Green MJ Benzo5,6-cycloheptapyridines,compositions and methods of use 19887.Piwinski JJ;Green

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43、minic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo5,6cyclohepta1,2-bpyridines 198710.Wong JK;Piwinski JJ;Green MJ Dual antagonists of platelet activating factor and histamine.2.Pyridine ringsubstitution of N-acetyl-4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo5,6cyclohepta1,2-bpyridine-11-yl

44、idene) piperidines1993(06)11.Clark JE;Murphy BL;Schumacher DP Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzoa,dcyclo heptenes orazaderivatives thereof 198812.Schumacher DP;Murphy BL;Clark JE Superacid cyclodehydration of ketones in the production of tricyclicantihistamines 1989(09)13.Clark JE;

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46、-piperidylene)-5H-benzo5,6cyclohepta1,2-bpyridines and compositions and methods of use 198916.Bishop WR;Doll RJ;Mallams AK Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and fortreatment of proliferative diseases 199717.Doll R J;Njoroge FG Tricyclic amide and urea compou

47、nds useful for inhibition of G-protein function and fortreatment of proliferative diseases 199718.郑学文;江涛 氯雷他定合成工艺研究期刊论文-H广东药学院学报 2005(06)19.Kashyap T;Singh N;Suri S A process for the manufacturing of loratadine and its intermediates 200620.Dhar SD A process for the preparation of chloro (ethoxycarbonyl-piperidin