1、仿制药研发流程 口服固体制剂 术语表 Glossary 缩写 全称 意义 ANDA Abbreviated New Drug Application 简化新药申请 API Active Pharmaceutical Ingredient 原料药 RLD Reference Listed Drugs 对照制剂 FDA Food and Drug Administration 食品药品监督管理局 USP United States Pharmacopeia 美国药典 DMF Drug Master File 药物主文件 COA Certificate of Analysis 检验报告单 GMP G
2、ood Manufacturing Practices 药品生产质量管理规范 X-Ray X-Ray Diffraction X射线衍射 TGA Thermogravimetric Analysis 热重分析 DSC Differential Thermal Analysis 差热分析 LOD Loss on Drying 干燥失重 DoE Design of Experiments 实验设计 BE Bioequivalence 生物等效 NDA与 ANDA NDA-新药申请 从无到有 ANDA-简化新药申请 相同活性成分 相同剂型 相同给药途径 相同规格 ANDA简化在哪里？ 活性成分、剂型
3、、给药途径和规格已知 不 需要做临床实验（一二三四期） 时间 和成本 文献 API RLD 小试 中试 放大 注册 BE 递交 文献检索 1. FDA和 CFDA http:/www.fda.gov/ 2. USP, EP, CP 等药典 3. 药物在线 http:/ 4. Dailymed http:/dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ 5. 药 智 网 http:/ 6. 丁香 园 http:/ 文献检索 专利信息 标签信息 FDA审核信息（ reviews） 质量标准信息 图片信息 原料药信息 研发思路 文献检索 原料药的采购、评估及购买 核查 寻找 询问 下单
4、 原料药采购 原辅料的采购、评估及购买 核查是否已有，或者正在采购 寻找潜在供应商， QA评估 合格的优先，最少两家 询问并索要 DMF、 COA、 质量标准，分析 方法、杂质数据、稳定性数据、晶型数据等 生产许可证、 GMP证书、供货能力及周期、原料药级别、粒径 样品或者直接下单 原料药采购 原料药检测及研究 原料药检测 物理性质 显微观察、堆实密度、溶解性（ PH依赖）、吸湿性、马文粒径、固有溶出速率、晶型 X-Ray、结晶水 TGA、熔点 DSC、卡氏水分、 PH等 化学性质 强降解实验、含量、杂质、旋光性等 检测方法 药典方法， FDA方法，供应商方法，企业方法，药典论坛方法 原研药购
5、买及检测 阶段一：小试研发阶段 阶段二：溶出对比 +稳定性 最好 各个 规格的 3个不同 批次，且 足够用于研发和溶出实验对比 等 阶段 二买的太早，容易过期 对照 制剂的采购 Stength (mg) Batch Number # bottles with 30 tablets Already have (bottles) Required for Product Development (bottles) Required for IVIVC (bottles) Required for Stability (bottles) Required for BE study (bottles)
6、 60 (RLD) 1 0 3 Buy later Buy later Buy later 2 0 1 3 0 1 30 1 0 2 右兰索拉 唑缓释胶囊对照制剂采购 Company: TAKEDA PHARMS USA NDC # 64764-175-30 (60mg)； NDC # 64764-171-30 (30mg) Note: If three batches are not all available, only buy what you can find. Other batches can be bought later. 原研药购买及检测 对照 制剂的检测 物理性质 外观、重
7、量、硬度、厚度、 LOD、（崩解度），显微观察， X-Ray， DSC等 化学性质 强降解、溶出、含量、杂质、水分等 检测方法 药典方法， FDA方法，供应商方法，企业方法，药典论坛方法 原研药购买及检测 片剂 外观 （ 颜色，刻痕和刻字等） 重量 长宽高 硬度 崩解度 LOD 显微观察 X-Ray 胶囊剂 外观（颜色、喷墨） 内容物净重 囊壳大小 LOD 显微观察 X-Ray 对照 制剂的检测 牌子 伊丽莎白 -进口 杭州自立 -国产 型号 EU： B/D/BBS型 大小 与原研制剂相似 指导文件 Size Shape and Other Physical Attributes of Gen
8、eric Tablets and Capsules 冲头和工位的采购 小试阶段 小试阶段 处方开发 处方开发 处方开发 第一处方的确定 处方调整：溶出 处方确定 DoE实验 原辅料相容性实验 稳定性 小试研发报告 处方开发 工艺开发 制粒工艺 湿法制粒 干法制粒 粉末直压 熔融制粒 热熔挤出 微丸工艺 挤出滚圆 小丸上药 新颖 微丸压片 微片 工艺开发 文献检索 湿法制粒 工艺成熟 适用性广 载 药量大 工艺繁琐 粉末直压 工艺简单 载 药量小 适用于对水敏感的药物 混合及含量均一性挑战 溶 出更快 辅料更高级 工艺开发 文献检索 挤出滚圆 载药量大 工艺繁琐 收率低 重现性 差 放 大难 小
9、丸上药 载药量相对低 工艺简单 慢 可控制性 好 放大较难 工艺开发 工艺开发 工艺开发 高剪切制粒 流化床一步制粒 中试生产 时间：处方确定，工艺确定 准备：人、机、料、法、环 实验进行（一周左右） 样品的检测（一个月左右） 稳定性 中试研发报告 中试生产 准备 实验 样品检测 稳定性 报告 中试生产 人：经过培训上岗的员工（研发） 机：设备都能够正常运行 料：原辅料和包材量足且在有效期内 法：法规、草案、批记录、质量标准等 环：环境、 EHS 人 机 料 法 环 中试生产 目的：工艺的放大及优化，为注册批做准备 准备：人、机、料、法、环 实验进行 样品检测（ QC） 稳定性 放大批报告，修
10、改批记录格式 车间放大 准备 实验 样品检测 稳定性 报告 中试生产 人：经过培训上岗的员工（车间） 机：设备都已验证，在校验期内，能够正常运行 料：原辅料和包材的量是否充足 是否在有效期内，是否放行 法：法规、草案、批记录、清洁方案和记录，质 量标准等 环：环境、 EHS 人 机 料 法 环 车间放大（ GMP） 注册批生产 目的：注册 准备：人、机、料、法、环 注册批的生产 样品的检测（ QC） 稳定性和 BE 注册批报告、 BE报告、商业批记录 准备研发报告 注册批 中试生产 人：经过培训上岗的员工（车间） 机：设备都已验证，在校验期内，能够正常运行 料：原辅料和包材的量是否充足 是否在有效期内，是否放行，供应商是否合 格，对照制剂是否采购 法：法规、草案、批记录、清洁方案和记录，质 量标准，分析方法已验证等 环：环境、 EHS 人 机 料 法 环 注册批（ GMP） 稳定性 注册批 3批都放 加速 6个月，条件： 40 /75%RH 长期 6个月，条件： 25 /60%RH 中间条件： 30 /60%RH 显著 性变化 含量比初始值低 5% 降解物超限 溶出不合格 外观及物理性质不合格 稳定性考察 BE 样品生产 样品寄送（相关手续） BE实验 BE结果 BE减免 生物等效性 BE
