1、原发纵膈大B细胞淋巴瘤的诊断和治疗策略,华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科 孟力,专业资料，仅供医药卫生专业人士使用,P-MAR-2015.07-007 Valid Until 2017.07,声明,本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,目录,PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的诊断和鉴别诊断PMBCL的治疗方法美罗华前时代PMBCL的治疗选择美罗华时代PMBCL的治疗选择ASCT在PMBCL治疗中的地位局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位治疗后残留病灶的随访：PET-CTPMBCL是否需要中枢预防,原发纵膈大B细胞淋巴瘤背景,原发纵膈大B细胞淋巴
2、瘤(PMBCL)是淋巴瘤中相对独立的病理类型，占所有淋巴瘤的3%。PMBCL进展迅速，可能出现局部压迫症状：如呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉阻塞综合征。,Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.Elaine S. Jaffe. Hematology 2009. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translationa
3、l research,PMLBCL-特征,独立亚型：最早于1981年提出1994年REAL2008年WHO，DLBCL的独立亚型发病率：NHL 3%DLBCL 6%-13%发病年龄: 30-40岁青年，女男临床特征：前上纵膈大肿块肺、胸壁、胸膜胸腔、心包积液上腔静脉综合征结外：肾、肾上腺、卵巢、肝（5%）骨髓侵犯少见初诊 I-II期为主,目录,PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的诊断和鉴别诊断PMBCL的治疗方法美罗华前时代PMBCL的治疗选择美罗华时代PMBCL的治疗选择ASCT在PMBCL治疗中的地位局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位治疗后残留病灶的随访：PET-CTPMBCL是否需要
4、中枢预防,CD20,PAX5,H&E,PMLBCL-病理特征,PMBCL的诊断需要依据组织病理学、免疫表 型、遗传学和临床特征组织形态：多核淋巴细胞，弥漫生长纤维组织增生，将肿瘤组织分隔成形成结节瘤细胞中等偏大，胞质丰富，核不规则，可见R-S 样细胞免疫表型：膜表面和细胞质免疫球蛋白表达缺失CD19，CD20，CD22，CD79a阳性CD30普遍表达（80%），但为弱阳性MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性CD10很少表达转录因子PAX5、OCT2、BOB.1、PU.1表达,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymph
5、oma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMLBCL-病理特征,Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.,PMLBCL-临床表现,PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常 10cm）,并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、 咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉 扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包,Johnson P, et al. Prim
6、ary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,遗传学：体细胞突变+9p24/JAK2（-75%）+2p25/REL（- 50%）NF-KB（抑制凋亡）+Xp11.4-21，+Xq24-26MAL（70%）（胸腺髓质B细胞）FIG1 （IL-4诱导基因）SOCS1,PMLBCL-分子遗传学特征,PMLBCL-分子遗传学特征,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-33
7、4.,PMBCL具有独特的分子生物学特征,PMLBCL-分子遗传学特征,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,PMLBCL-分子遗传学特征,Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862.,PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路,PMLBCL的鉴别诊断,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lym
8、phoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,鉴别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,纵膈灰区淋巴瘤（MGZL）等DLBCL亚型,PMLBCL遗传学异常,Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.,PMLBCL的PDL(9p24.1)异常,Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277,PMLBCL的PDL(9p24.1)异常,Twa DDW, et al. Blood. 2014;123(13):2062
9、-2065.,PMLBCL的PDL(9p24.1)异常,Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277,PMLBCL的诊断、分期及预后因素,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBCL的预后：British Columbia经验,OS,PFS,PMBCL,PMBCL,DLBCL,DLBCL,PMBCL患者的OS和PFS优于普通DLBCL,Sav
10、age KJ. Annals of Oncology. 2006; 17: 123130.,ESMO指南对PMBCL治疗的推荐,原发纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗较为特殊。R-CHOP 21并不是确定的标准治疗选择，放疗也存在争议,Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,NCCN对PMBCL的治疗推荐,Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,目录,PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的诊断和鉴别
11、诊断PMBCL的治疗方法美罗华前时代PMBCL的治疗选择美罗华时代PMBCL的治疗选择ASCT在PMBCL治疗中的地位局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位治疗后残留病灶的随访：PET-CTPMBCL是否需要中枢预防,美罗华前时代更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段,Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864.,强烈化疗显示了生存优势，OS率达到80%左右，远优于CHOP方案,多项研究表明：更强化疗方案放疗有效治疗PMBCL,Zi
12、nzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.,放疗联合化疗提高CR率，改善生存,Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.,自体干细胞移植显著提高患者CR率,Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transpl
13、ant 2002; 29(6):473-7.,CHOP-21RT vs R-CHOP-21RT韩国PMBCL患者,Ahn HK, et al. Int J Hematol 2010; 91(3):456-63.,R-CHOP治疗有高危因素的患者预后不理想,Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12.,放疗在（R）CHOP-21治疗中的作用,Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49.,希腊的前瞻性研究分析了76例R-CHOPRT治疗PMBCL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患
14、者的作用 放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS,BCCA研究：PET-CT指导放疗,加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBCL患者的影响 对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组) 2005年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,BCCA研究：PET-CT指导放疗,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,放疗在PM
15、BCL治疗中是否仍然必要？等待随机研究的结果,http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01599559,Juweid et al, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578.,Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8.,Poire X, et al. Exper Rev Hematol 2009;2(1):31-6.,PET-CT对PMBCL的意义,Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. NCCN Clini
16、cal Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 4, 2014. Moskowitz C, et al. 2010 ASH abs 420.,IELSG-26研究PET评估标准,Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.,化疗免疫治疗完成后PET-CT评估,Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.,PMBCL中基线功能性18-FDGPET-CT参数的预后
17、价值,Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.,PMBCL是否需要中枢预防,ESMO指南2012对中枢预防的推荐1,IPI3分（尤其是）结外病变1处LDH高于正常睾丸淋巴瘤必须接受预防鼻旁窦、上颈部和骨髓浸润的淋巴瘤是否需要预防有待证实,PMBCL发生CNS病变的高危因素2,PMBCL常伴随LDH升高PMBCL常伴随其他结外病变如肾脏和肾上腺PMBCL初发时发生CNS病变较为罕见，但首次复发后，CNS病变发生率高达23%,1. Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplem
18、ent 7): vii78vii822. Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.,尽管缺乏证据，但PMBCL具有CNS病变的高危因素，行中枢预防似乎是必要的,小结,PMBCL是DLBCL的一个独立亚型，占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%，多发于年轻女性 在前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 在利妥昔单抗时代： R-CHOP最佳方案的地位并未确定需开展前瞻性随机临床试验以探索更好的治疗方案，包括进一步明确放疗的价值以及在PET-CT指导下应用放疗的研究 自体干细胞在一线治疗已不再需要 在今后靶向治疗中，JAK-STAT、PDL1、NF-kB通路可成为治疗靶点 尽管缺乏证据，但PMBCL具有CNS病变的高危因素，行中枢预防似乎是必要的,
