1、中国普外基础与临床杂志 2016年 10月第 23卷第 10期 Chin J Bases Clin General Surg, Vo l. 23, No. 10, Oct. 2016 1160 专家论坛 甲 状 腺 微 小 乳 头 状 癌 淋 巴 结 转 移 特 点 及 处 理 策 略甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移特点及处理策略朱精强， 雷建勇， 姜可四川大学华西医院甲状（旁）腺疾病诊治中心（四川成都 610041）DOI： 10.7507/1007-9424.20160298作者简介：朱精强（ 1957 年-） ， 男， 四川省资阳市人， 主任医师， 博士生导师， 主要从事甲状（旁）腺疾病的基
2、础与临床研究 通信作者：朱精强， E-mail： zjq-近年来， 甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增长1， 在某些国家或地区， 其增长率位居全身实体肿瘤中的第一位2。而甲状腺癌的增长主要归因于甲状腺微小乳头状癌 （ papillary thyroid microcarcinoma，PTMC， 直径 10 mm）的增长2。伴随着 PTMC 爆发式增长， 对其的诊疗争议也日益加剧3-4， 而对PTMC 是否行中央区淋巴结清扫及其清扫范围一直是争议的热点。笔者参考近年发表的国内外相关研究结果， 并结合其所在中心的临床实践经验， 探讨PTMC 的淋巴结转移（ lymph node metastasi
3、s， LNM）特点及处理策略。1 PTMC 颈 LNM 的危险因素及特点1.1 PTMC 的中央区 LNM 的危险因素及特点甲状腺乳头状癌的主要转移方式是颈 LNM， 尤以中央区淋巴结最为常见， PTMC 中央区颈 LNM 的发生率为 38.7% 82% 5-6， 其他中心报道显示 cN0 PTMC 中央区 LNM 率为 15.3% 49.2% 7-9， 笔者所在中心的研究数据10表明： cN0 PTMC 中央区LNM率为 40.9%， 与 LNM的相关危险因素主要包括：肿瘤直径、 多灶性、 被膜侵犯、 肿瘤位置、 基因突变、病理亚型等。1.1.1 肿瘤直径 肿瘤直径与颈 LNM 率呈正相关，
4、 PTMC 也不例外。有研究11-12报道肿瘤直径与颈 LNM 呈高度线性相关性。对于 PTMC 的最大径与发生颈 LNM 的关系的界值报道不一， 但多数是5 mm 13-14、 6 mm 15和 7 mm 16-17， 笔者所在中心的界值是 7 mm 10。1.1.2 多灶性 据报道 PTMC 的多灶性约有30% 17-18， 可能是经淋巴管发生的腺内转移， 也可能是多中心起源的癌灶。无论如何， 只要是多癌灶， 尤其是对侧腺叶内有癌灶， 中央区颈 LNM 的风险显著增加19-20。 Al Afi f 等18发现， 与 1 2 个癌灶相比，3 9 个癌灶的 LNM 率是其 2 倍， 而 10
5、个或以上癌灶是其 4 倍。也有学者21-22认为， 多灶性与 LNM无关。1.1.3 被膜侵犯 据报道7,15,23-26， 有 4.5% 31.9%的 PTMC 有甲状腺被膜受侵。在几乎所有针对PTMC 中央区 LNM 的危险因素报道中， 甲状腺被膜受侵均是其危险因素27。甲状腺被膜受侵是腺外侵犯的早期阶段， 因此， 腺外组织受侵更容易发生颈LNM。1.1.4 肿瘤位置 甲状腺淋巴系统主要与其静脉伴行28， 但是不同部位的分布特点不一样。甲状腺外侧及背侧淋巴结分布更密集， 而靠气管侧壁处的淋巴管网较少， 故该处的 PTMC 即使出现了局部浸润， 也可能并无 LNM 29。中央区淋巴结向侧区的
6、流出通道也因部位而异。甲状腺上极的淋巴管主要向 /区淋巴结引流而非中央区30；甲状腺中下份的淋巴管主要向中央区淋巴结引流， 然后引流到 /区淋巴结31。因此， 癌灶部位不同临床表现也不一样。如癌灶位于甲状腺外侧及背侧就更容易出现中央区 LNM， 而位于腺叶内侧缘则更容易出现局部浸润 , 位于腺叶前面更容易侵犯带状肌， 位于甲状腺上极则向 /区 LNM。由于峡部的 PTMC 极易突破甲状腺被膜， 并常向双侧中央区转移， 其 LNM 率要明显高于腺叶 PTC 的 LNM 率32。因此， 学者们32-33建议对峡部的 PTMC 行甲状腺全切。笔者所在中心的数据34也支持该观点， 笔者推荐对于峡部的P
7、TMC（尤其是浸润甲状腺被膜者） ， 在安全的前提下行甲状腺全切 +双侧中央区淋巴结清扫。1.1.5 基因突变 一些基因突变与 PTMC LNM 及预后的关系已经得到明确。 Xing 等35最早发现 PTC患者中存在 BRAF基因突变； 且突变率高达 45.7% 36。2014 年美国癌症基因组图谱研究网络平台采用全基因组测序的方法对 496 例 PTC 进行了测序分析， 其结果36显示： BRAF 基因在 PTC 中的突变频率近高达 60%， RAS 基因突变频率约为 12%， RET 基因的融合约 6.3%， 上述基因的突变或融合与 LNM 呈明显正相关关系。尤其对于 BRAFV600E的
8、突变， 与 PTMC中国普外基础与临床杂志 2016年 10月第 23卷第 10期 Chin J Bases Clin General Surg, Vo l. 23, No. 10, Oct. 2016 1161 中央区37-38及侧颈区39-40 LNM 呈明显正相关。并且， BRAF 基因的突变对复发及预后也有很好的预测作用41。近年研究42表明， TERT 基因启动子区的突变与 LNM 及复发和预后均有直接关系。现在研究43表明， BRAF 基因突变的重要意义是阴性预测值， 而 TERT 基因突变的重要意义在于阳性预测值。1.1.6 病理亚型 众多研究44-46表明， 高细胞型、 柱状细
9、胞型、 硬化型、 岛状细胞型等高侵袭性病理亚型的预后较差， 且出现 LNM 的风险增加， 应该选择更彻底的手术方式。1.1.7 桥本甲状腺炎 对于桥本甲状腺炎与 PTC LNM 关系的证据一直不是很清楚， 且存在争议。部分研究47-48表明：合并桥本甲状腺炎的 PTC 的中央区 LNM 患者数明显少于无桥本甲状腺炎的 PTC， 即桥本甲状腺炎是中央区 LNM 的保护因素， 当然， 这也同样适用于 PTMC 的 LNM 49-50。1.2 PTMC 的侧颈区 LNM 特点及危险因素由于侧颈区与中央区存在着广泛的淋巴网交通，因此甲状腺癌的侧颈区 LNM 也十分常见， PTMC 侧颈区 LNM 的发
10、生率为 3.1% 44.5% 30, 51-53。侧颈区LNM 最常见的区域是同侧的第、 区， 其次是区和区， 当然， 多水平的 LNM 是非常常见的30, 54。也有报道55认为， 最常见的侧颈区 LNM 区域为区 （ 73.3%） ， 其次是区 （ 66.7%） 和区 （ 53.3%） 。造成这种差异的最主要原因是肿瘤的位置不同（见1.1.4） 。 PTMC 出现侧颈区 LNM 的危险因素主要有：肿瘤位置、 被膜侵犯、 中央区 LNM 数或百分率等。1.2.1 肿瘤位置 详见 1.1.4。1.2.2 中央区 LNM 是侧颈区转移的绝对危险因素侧颈区为多数中央区淋巴引流的下一站， 一旦出现中
11、央区 LNM， 出现侧颈区 LNM 的风险会显著增加49, 56。而作为预测侧颈区 LNM 的风险， 中央区LNM的数量及百分率一直存在争议。 Zhu等49认为，当 PTMC 中央区 LNM 数 4 枚、 中央区 LNM 率 40% 时， 侧颈区 LNM 风险显著增加； Machens 等57认为， 中央区 LNM 数 5 枚才能作为预测指标；而Zeng 等58和 Xiao 等59认为， 中央区 LNM 数 2 枚就可以预测侧颈区 LNM。笔者所在中心数据60表明：随着中央区淋巴结阳性数的增多（ 0 20 枚） ，侧颈区 LNM 率明显增高（ 20.0% 81.2%） ， 中央区淋巴结阳性数
12、2 枚的患者侧颈区 LNM 率为 78.8%，中央区淋巴结阳性数 3 枚的患者侧颈区 LNM 率为81.2%。但有一点是可以肯定的：中央区 LNM 数量或率可以用于评估侧颈区 LNM 的可能性， 在最近的一次荟萃分析61也证实了这一点。2 PTMC 的淋巴结处理策略及要点2.1 PTMC 的淋巴结处理的总策略对于 PTMC 淋巴结处理的总策略应该是第一次手术尽量彻底处理中央区的问题， 不给再次手术的机会。 至少应该解决一侧中央区的问题， 避免因再次手术导致的严重手术并发症， 这就是“两个至少”的真正意义所在62。众所周知， 甲状腺手术常见的主要严重并发症是甲状旁腺及喉返神经损伤， 其均位于中央
13、区。这些严重并发症的发生率与病灶的状况（大 小 、 部位及是否浸润外周组织） ， 手术次数， 主刀医生的技术和责任心紧密相关。病灶状况取决于患者就诊的状况， 还可以通过定期主动的专业体检来发现。早发现、 早手术， 发生并发症的可能性就越小。手术次数与手术并发症的发生率几乎是呈几何级的增加。初次手术引起永久性声带麻痹的概率约为 0.69%， 而再次手术发生率约为 4.1%；初次手术永久性甲状旁腺功能低下约为 2.06%， 而再次手术发生率约为 2.8% 5。一项来自澳大利亚的多中心研究63表明：相对于首次手术不常规行预防性中央区淋巴结清扫的病例， 首次常规行预防性中央区淋巴结清扫患者的二次手术率
14、要明显降低（ 1.5% 比 6.1%，P=0.004） 。甚至有报道64-66显示， 再次手术的并发症是初次手术的 5 10 倍。医生的水平与其年手术量有关， 年手术量与并发症发生率是呈负相关关系的67： 81% 的并发症是由年手术量不足 25 例的主刀医生实施的， 甲状腺全切年手术量超过 25 30例将显著降低手术并发症， 缩短住院时间， 减少医疗支出68。因此， 专科化的手术团队将显著提升手术质量， 降低并发症的发生率。2.2 中央区淋巴结的分区国际通用美国头颈外科 1991 推荐的颈淋巴结分区的方法69。但是， 该分区的区实际包括喉前淋巴结、 气管前淋巴结、 左右侧气管旁及甲状腺周围淋巴
15、结。这对实际操作缺乏精准指导意义。如有些人不知道右侧喉返神经后方还有淋巴结需要清扫，中央区淋巴结清扫应该包括喉前和气管前淋巴结。为此， 笔者在 2012 年建议将右侧区淋巴结以喉返神经为界分为 a（喉返神经前） 及 b（喉返神经后）两个亚区10（图 1） 70， 也得到不少国内同行的认可71。为了更好地交流， 现在笔者建议将中央区淋巴结分为 a、 b、 c、 d 及 e 5 个亚区， 其中 a和 b 亚区与原来一样， c 亚区即气管前淋巴结， d 亚区即喉前淋巴结， e 亚区即左侧气管旁及甲状腺周围淋巴结。无论清扫哪侧中央区淋巴结都应中国普外基础与临床杂志 2016年 10月第 23卷第 10
16、期 Chin J Bases Clin General Surg, Vo l. 23, No. 10, Oct. 2016 1162 该包括 c 及 d 亚区。2.3 中央区淋巴结清扫 2.3.1 常规行患侧中央区淋巴结清扫 我们建议在处理原发灶手术同时行预防性患侧中央区淋巴结清扫。从众多国内外的报道72-74显示， 临床没有发现中央区 LNM（ cN0）的 PTMC 其真实的 LNM率为 30% 65%， 大约 30% 左右的颈部 LNM 在术前影像学和术中检查未能被发现， 特别是对于诊断中央区的 LNM 更困难。由于彩超受气管内气体的干扰， 对中央区淋巴结， 尤其气管食管沟的淋巴结诊断的准
17、确性较低。根据相关报道， 术前彩超对于中央区 LNM 的诊断敏感度为 27.3% 55%， 特异度为 69% 90.0%， 两者均要低于术前彩超对侧颈区 LNM 的诊断：敏感度为 65% 90.3%， 特异度为82% 94.8% 75-77。因此， 真实的 LNM 率需要在术中预防性中央区淋巴结清扫后方能得到确认， 并因此改变了肿瘤的病理分期及术后的治疗方案 ( 包括131I 治疗） 78。并且， 常规行中央区淋巴结清扫在一定程度上能显著提高患者术后的长期生存率79。换句话说， 如果第一次手术时不行中央区淋巴结清扫，术后可能会有 30% 65% 的患者需要再次手术。因此， 我国指南80推荐，
18、在安全的前提下， 对于 PTC ( 包括 PTMC) 常规行中央区淋巴结清扫。这一推荐与欧美的指南（ ATA2009 指南81）大相径庭， 尽管ATA2015 指南2在这一点上稍有改动， 但主流还是不主张对 cN0 T1 期及 T2 期 PTC 行预防性中央区淋巴结清扫。其主要原因还是从手术并发症的考虑及没有他们自己的这些患者中央区 LNM 的实际数据。因此笔者认为， 我们应该坚持自己的观点， 而不应该盲从 ATA 指南的推荐。2.3.2 双侧中央区淋巴结清扫的指征 PTMC 行双侧中央区淋巴结清扫的指征为： 双侧癌灶。按照两个至少的原则， 双叶癌双侧中央区淋巴结清扫是必然的18-20, 56
19、。峡部癌灶。术前（ FNA）或 术 中（冰冻检查）发现对侧中央区淋巴结肿大或转移者。 d 区 LNM82。由于 d 区淋巴结有转移， 对侧中央区 LNM 风险明显增加83， 中央区 LNM 的风险增加了 1.6 倍， 而侧颈区 LNM 风险增加了 3.6 倍84。 c 区 LNM。侧颈区 LNM。侧颈区 LNM， 对侧中央区 LNM 风险显著上升85。癌灶 T3。 TERT基因启动子区的突变阳性42。 BRAF 基因突变阳性37-38。患者有更彻底手术的强烈愿望。2.3.3 关于 b 区淋巴结清扫 鉴于笔者所在中心关于 cN0 的 PTMC LNM 的研究数据10， a 区及 b 区的 LNM
20、 率分别为 23.5% 和 8.5%。对于甲状腺右叶 PTMC， 肿瘤直径 7 mm、 c 区 LNM 为 a区 LNM 的高危因素， c 和 a 区 LNM 是 b 区LNM 的独立危险因素10， 应该清扫 b 区淋巴结。基于笔者所在中心对 69 例甲状腺左叶 PTMC 行双侧中央区淋巴结清扫没有 b 区的 LNM 率病例 (0%)的经验10， 建议对左叶的 PTMC， 当气管前或喉前有LNM 时， 只清扫 a 区淋巴结， 可以不行 b 区的淋巴结清扫20。2.3.4 甲状软骨下角区域的处理 以甲状软骨下角下方 1 cm 的水平线将双侧中央区分为患侧甲状软骨下角区域、 患侧中央区下份、 对侧
21、甲状软骨下角区域和对侧中央区下份 4 个区域。笔者所在中心的研究86显示：患侧中央区下份 LNM 率在 4 个区域中最高 （ 56.7%） ， 其次是对侧中央区下份 （ 28.0%） ， 再次是患侧甲状软骨下角区域（ 17.3%） ， 对侧甲状软骨下角区域淋巴结无转移。而甲状软骨下角下方 1 cm区域正好是上位甲状旁腺及喉返神经入喉处， 因此，出于安全考虑， 我们不提倡清扫对侧甲状软骨下角区域 , 这对再次中央区淋巴结清扫有重大意义。2.3.5 保留胸腺及甲状腺下动脉的中央区淋巴结清扫 其主要目的是避免误切 B2 及 B3 型甲状旁腺及损伤甲状旁腺的血供87， 但是其前提是胸腺及甲状腺下动脉没
22、有肿瘤累及， 否则应该以手术的彻底性为主。2.3.6 再次手术的中央区淋巴结清扫 由于再次中央区淋巴结清扫的风险较大， 一定要严格把握手术指征及手术时机， 这是除手术经验和技巧之外减少手术并发症的最重要因素。笔者认为， 行再次中央区淋巴结清扫应该是治疗性而不是预防性清扫。如果有甲状腺组织残留， 建议使用纳米炭甲状旁腺负显影保护辨认技术， 术中可有效辨认及保护甲状旁腺。最好是术中或术前在超声引导下注射， 注射量不宜多， 一般一侧注射 0.05 0.1 mL 即可。如是选图 1 示喉返神经后方淋巴结（ b） ， 如虚线所示中国普外基础与临床杂志 2016年 10月第 23卷第 10期 Chin J
23、 Bases Clin General Surg, Vo l. 23, No. 10, Oct. 2016 1163 择术中注射， 一定尽量别损伤甲状腺真被摸， 只需显露很小面积的甲状腺即可， 必要时可以在粘连区域外（胸骨甲状肌）进针， 但是必须判断准确一定是注射在残留甲状腺内， 否则不仅没有帮助， 反而有碍手术。有条件者， 建议术中使用神经监测仪， 对寻找及保护喉返神经有很大的帮助。手术时机最好是术后 72 h 内， 如果错过该时机， 一般认为在术后 2 3个月较好， 但是实际上在这个阶段手术术区粘连及充血仍然十分明显， 手术较困难。笔者近年采取在TSH 抑制治疗下密切观察（ 3 6 个月复
24、查一次超声） ， 如果病灶无明显进展， 在术后 1 年手术， 其手术难度明显降低， 手术并发症也明显降低。但是如果出现如下情况应该尽早手术：伴有远处转移者；观察中病灶进展明显；合并有预后较差的其他甲状腺癌， 如甲状腺髓样癌或低分化癌等；需要探查或修复喉返神经者；患者为此严重担心并造成严重心理障碍。2.3.7 意外癌的淋巴结清扫 如果是行甲状腺良性疾病手术后病检发现的意外癌， 原则上不需要追加预防性中央区淋巴结清扫术， 除非是治疗性淋巴结清扫， 其余参照上述 2.2.6。2.4 侧颈区淋巴结清扫的指征颈侧区淋巴结原则上仅行治疗性而不行预防性清扫。关键是术前如何确定有无 LNM。总的来说，扪诊仅能
25、发现直径 10 mm 的淋巴结， 较为可靠的方法是高频超声及 CT/MRI 检查， 要确诊有无转移则需要超声引导下的 FNA（或加洗脱液中的 Tg 含量） 88-89。术前彩超对侧颈区 LNM 的诊断：敏感度为 65% 90.3%， 特异度为 82% 94.8% 75-77。笔者建议侧颈区淋巴结清扫的指征为：术前（ FNA 或活检） 或术中（冰冻检查） 诊断侧颈区 LNM 者；中央区 LNM 数 2 3 枚；肿瘤位于甲状腺上份， 术前超声发现有侧颈区淋巴结肿大， 术中发现肿瘤明显侵出甲状腺被膜。综上所述， PTMC 并非早期甲状腺癌， 手术时大多已经有中央区 LNM， 部分有侧颈区 LNM。建
26、议遵循“第一次手术尽量彻底解决中央区问题， 不给再次手术的机会”的总策略， “两个至少”是底线， 以减少再次手术的机会， 避免再次手术造成的严重并发症，有效减少癌的复发率， 提高患者的生存率及生活质量。参考文献1 McLeod DS, Sawka AM, Cooper DS. Controversies in primary treatment of low-risk papillary thyroid cancer. Lancet, 2013, 381(9871): 1046-1057.2 Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 Amer
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