1、Chinese Journal of New Drugs 2013， 22( 17)1998中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 17 期 作者简介 周爱萍 ， 女 ， 博士 ， 副主任医师 ， 主要从事恶性实体瘤的内科治疗 。联系电话 : ( 010) 87788145， E-mail: zhouap1825126 com。 通讯作者 孙燕 ， 男 ， 教授 ， 中国工程院院士 ， 主要从事恶性实体瘤的内科治疗 。联系电话 :( 010) 87788519， E-mail: suny csco org cn。新药述评 去势抗拒前列腺癌治疗新药醋酸阿比特龙周爱萍 ， 房 虹 ， 李长岭 ，
2、 孙 燕( 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 ， 北京 100021) 摘要 雄激素生成和雄激素受体的活化仍然在去势抗拒的前列腺癌 ( CPC) 的进展中发挥了中心作用 ， 抑制雄激素信号轴仍然是 CPC 治疗的重要策略 。醋酸阿比特龙是一种细胞色素氧化酶 CYP17 的高选择性不可逆强效抑制剂 ， 能进一步显著降低 CPC 患者体内的睾丸酮水平 。III 期随机对照研究证实对于多西紫杉醇失败的 CPC， 醋酸阿比特龙联合泼尼松可以显著提高 PSA 缓解率 、肿瘤客观缓解率 ， 延长肿瘤进展时间和总生存时间 ， 为多西紫杉醇失败的 CPC 提供了新的治疗手段 ， 且安全性良好 。 关键词
3、醋酸阿比特龙 ; 去势抗拒前列腺癌 ; 药理学 ; 药动学 中图分类号 9719 文献标志码 A 文章编号 1003 3734( 2013) 17 1998 04Abiraterone acetate: a novel drug for castration-resistant prostate cancerZHOU Ai-ping， FANG Hong， LI Chang-ling， SUN Yan( Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Science Peking Union Medical College， Beijing 100021
4、， China) Abstract Castration-resistant prostate cancer ( CPC) is thought to be hormone driven Inhibition of theandrogen signal axis remains an important treatment strategy for CPC Abiraterone acetate， a selective potent in-hibitor of CYP17， is able to further greatly decrease the serum testerone vir
5、tually to an undetectable level andom-ized phase III clinical trial has revealed that abiraterone acetate significantly increases PSA and tumor responserate， and prolongs time to disease progression and overall survival time Abiraterone acetate has become a noveltreatment option for CPC patients Abi
6、raterone is well tolerated with a low incidence of grade 3 or 4 side effects Key words abiraterone acetate; castration-resistant prostate cancer; pharmacology; pharmacokinetics转移性前列腺癌前期以内分泌治疗为主 ， 中位缓解时间为 18 24 个月 ， 但此后几乎所有的患者逐渐失去对激素的敏感性 ， 发展为去势抗拒的前列腺癌 ( castration resistant prostate cancer， CPC) 。研究
7、表明 ， 雄激素生成和雄激素受体的活化仍然在CPC 的进展中发挥了中心作用 。这一阶段的雄激素主要由肾上腺产生 ， 近年发现前列腺癌的肿瘤细胞也可以合成雄激素 ， 这主要源于肿瘤内 CYP17 活性的增加 。去势抗拒前列腺癌在低水平雄激素状态下雄激素受体往往被过度活化 ， 且活化的雄激素受体对雄激素高度敏感 ， 这可能与雄激素受体过表达 、基因扩增或点突变 、雄激素受体的活性构成截断拼接变异体 、雄激素受体的共激活因子和共抑制因子的紊乱 、不依赖于配体的由激酶间信号交联所致的受体激活等相关 。因此 ， 抑制雄激素信号轴仍然是CPC 治疗的重要策略 ， 新的作用更强的内分泌药物仍然可能凑效 1。
8、醋酸阿比特龙 ( abiraterone ace-tate， 商品名 Zytiga) 是一种新型雄激素合成抑制剂 ，美国 FDA 于 2011 年 4 月 28 日批准其联合泼尼松治疗有多西他赛 ( 化学疗法 ) 治疗史的晚期 ( 转移的 ) CPC 患者 ， 是继卡巴他赛后 CPC 治疗的又一突破 。其化学名称为 ( 3) -17-( 3-吡啶基 ) -雄甾 -5，16-二烯 -3-乙酸乙酯 。结构式见图 1。Chinese Journal of New Drugs 2013， 22( 17)1999中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 17 期图 1 阿比特龙结构式1 药理学特点醋酸阿
9、比特龙是阿比特龙的前体药物 ， 是靶向雄激素 -受体信号通路的药物 ， 阿比特龙是细胞色素氧化酶 CYP17 的高选择性强效抑制剂 ， 其抑制作用是不可逆的 ， 比非选择性抑制剂酮康唑强 10 30倍 。临床前研究结果显示 ， 阿比特龙能明显抑制CYP17 中 C17、C20-裂解酶和 17-羟化酶的活性 ， 对两种酶的 IC50值分别为 2 9 和 4 nmolL1。阿比特龙分别抑制孕烯醇酮和孕酮转化为脱氢表雄酮( DHEA) 或雄烯二酮 ， 两者是睾酮的前体物质 ， 从而降低雄激素水平 ， 对睾丸 、前列腺和肾上腺组织中位的雄激素均有抑制作用 ， 但不影响肾上腺的功能 。对于前列腺癌患者
10、， 醋酸阿比特龙的雄激素去势作用比手术去势或用促性腺激素释放激素 GnH类似物更有效 。2 药动学醋酸阿比特龙在体内迅速转化为阿比特龙 。空腹状态下 ， 阿比特龙的峰浓度通常在给药后 2 h 达到 ， 阿比特龙的系统暴露随剂量增加呈线性增加 ， 并且患有转移性 CPC 的患者对阿比特龙的暴露程度高于健康男性 。当与食物同服时 ， 阿比特龙的全身暴露量增加 ， 与低脂肪餐 ( 7% 脂肪 ， 300 cal) 同服时和与高脂肪餐 ( 57% 脂肪 ， 825 cal) 同服时全身暴露量分别增加约 17 倍和 10 倍 。所以 ， 在阿比特龙给药前至少 2 h， 给药后至少 1 h 内不应摄入食物
11、 。健康受试者研究数据显示 ， 阿比特龙在血浆中的平均半衰期为 15 h， 血浆蛋白结合率 99%， 表观分布容积约为 5 630 L。口服醋酸阿比特龙 ， 水解为阿比特龙 ( 活性代谢物 )， 循环代谢产生硫酸阿比特龙 ( 无活性 ) 和氮氧化硫酸阿比特龙 ( 无活性 )， 各占暴露的 43%。14C-醋酸阿比特龙口服给药后 ， 接近 88%放射性剂量在粪便中回收 ， 5%在尿液中回收 。粪便中存在的主要化合物是未变化的醋酸阿比特龙和阿比特龙 2。进行透析的晚期肾病的前列腺癌患者接受阿比特龙治疗 ， 阿比特龙的全身暴露量并没有增加 。对于肾功能不全 ， 包括重度肾功能不全的患者使用阿比特龙均
12、无需降低剂量 。在伴有轻度或重度肝功能不全的患者单次口服醋酸阿比特龙 1000 mg 后进行药动学分析 ， 系统暴露分别增加 11%和 260%， 半衰期分别延长到 17 7 和 18 6 h。伴有轻度肝功能不全的患者无需调整剂量 ， 而中度或重度肝功能不全的患者不宜使用阿比特龙 。另外 ， 在治疗过程中出现肝毒性的患者 ， 应停药或适当调整剂量 。3 临床研究31 I 期和 II 期临床研究 I 期和 II 期临床研究证实醋酸阿比特龙可以显著降低男性体内睾丸酮的水平 ， 初步结果提示无论对多西他赛失败的还是未接受过多西他赛治疗的 CPC 均有明显疗效 。一项入组 21 例 CPC 的 I 期
13、临床研究中 ， 醋酸阿比特龙剂量 200 2 000 mg。给药后所有患者血清睾酮和雄激素下游类固醇和雌二醇水平均下降 ，去势患者的血睾丸酮在用药 8 d 内降至不可检测的水平 。阿比特龙给药后体内 ACTH 和 CYP17 的上游甾体类化合物升高 3。另一项 I 期研究考察了不同雄激素水平患者接受醋酸阿比特龙治疗后体内激素变化的规律 。3 例去势前列腺癌患者接受单剂醋酸阿比特龙 500 mg，血清睾丸酮的下降均达到了预期的目标 ， 即 0 14nmolL1或下降 75% ( 基线睾丸酮水平 0 6nmolL1的患者 )， 其中 2 例抑制作用持续了 2 5 d; 同时观察到血清雄烯二酮水平与
14、睾丸酮呈平行性下降 。值得注意的是 ， 这些患者血清中的羟基孕酮水平无明显变化 。对非去势前列腺癌患者 ， 醋酸阿比特龙对睾丸酮的影响呈现出明显的剂量效应关系 。当给予单剂 200 mg 时 ， 血清睾丸酮水平无明显下降 。而单剂剂量达到 500 mg 时 ， 3 例患者的血清睾丸酮水平均下降 50% 以上 ， 最低点发生在给药d 2， 6 9 d 后恢复至基线水平 ， 所有患者的血清 LH水平上升 47% 75%， 且于给药后 d 10 恢复至基线水平 ， 但血清皮质醇水平无变化 。非去势患者接受醋酸阿比特龙连续多日给药时 ， 当剂量增加至 800mgd1， 3 例患者睾丸酮水平的下降均达到
15、了预期目标 ， 即 0 7 nmolL1， 但当剂量为 500 mgd1时 ， 睾丸酮水平虽然均下降至 2 nmolL1， 但均未达到预期目标 。800 mg 组 2 例患者的 LH 升高了2 3 倍 ， 提示 LH 的过度分泌可能影响阿比特龙对睾丸酮的持续抑制 4。Chinese Journal of New Drugs 2013， 22( 17)2000中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 17 期一项 II 期研究中 ， 醋酸阿比特龙对多西他赛失败的 CPC 的 PSA 缓解率 36%， 中位 PSA 进展时间56 个月 。34%的患者外周血循环肿瘤细胞比例显著下降 。亚组分析发现即
16、使对既往酮康唑治疗失败的患者 ， PSA 的缓解率也可达到 26% 5。另一项 I期临床研究也发现醋酸阿比特龙对酮康唑失败的CPC 的 PSA 缓解率为 47% 6。另一项 II 期研究则考察了阿比特龙联合泼尼松治疗 33 例未接受过化疗的 CPC。结果 : PSA 缓解率为 67%， 2 例患者 PSA 下降至不可测量水平( 01 ngmL1) 。阿比特龙中位治疗时间和 PSA进展时间分别为 14 7 和 16 3 个月 。该研究对 23例患者在治疗过程中的系列骨扫描进行了仔细的评估 ， 发现 12 例患者的骨转移灶在骨扫描上一度出现进展的征象 ， 但 PSA 下降却超过 50%， 其中 1
17、1 例后续随访的骨扫描显示骨转移灶稳定或改善 。这一现象称之为骨扫描闪烁 7。32 III 期临床研究 已开展的随机对照 III 期临床研究结果进一步证实了醋酸阿比特龙可以显著延长一线化疗失败后 CPC 的总生存期 ， 在临床上证实了处于去势水平的前列腺癌的进展仍然依赖于雄激素信号传道通路 8。该研究共入组 1 195 例多西紫杉醇治疗失败的去势抗拒的前列腺癌患者 ， 以 21随机分组接受阿比特龙 + 泼尼松或安慰剂 + 泼尼松治疗 。阿比特龙的用法 : 1 000 mg， 口服 ， qd; 泼尼松 : 5 mg， bid， 28 d 为一周期 。中位随访 202 个月的最新随访结果显示 :
18、阿比特龙 + 泼尼松与安慰剂 +泼尼松组的 PSA 缓解率分别为 29 5% 与 5 5%( P 0000 1)， 按 ECIST 标准评估的客观缓解率为 148%和 3 3% ( P 0 000 1)， PSA 进展时间分别为 85 和 66 个月 ( H =0 63， P 0 000 1)， 总生存期分别为 15 8 和 11 2 个月 ( H = 0 74， P 0. 000 1) 。回顾性分析表明 ， 尽管两组患者均从阿比特龙的治疗中获益 ， 但基线雄激素水平高的患者获益更大 。雄激素水平的下降幅度与 PSA 反应率呈正相关 。骨髓中肿瘤细胞核的雄激素受体表达增加和 10%的肿瘤细胞胞
19、浆表达 CYP17 的患者接受阿比特龙治疗的时间更长 。由于其毒性相对较小 ， 耐受良好 ， 多数学者推荐在多西他赛失败后首选阿比特龙 ， 阿比特龙失败后再考虑卡巴他赛 。33 其他临床研究 醋酸阿比特龙是一个强效的去雄激素药物 ， 同时抑制肾上腺 、睾丸和前列腺雄激素的产生 ， 理论上对初治的转移性前列腺癌以及未接受过化疗的 CPC 同样具有良好的抗肿瘤作用 9 10。如上所述 ， 在 II 期研究中已经观察到醋酸阿比特龙对后者显示出良好的临床疗效 。全球多中心 、随机对照 III 期研究正在比较醋酸阿比特龙联合泼尼松与泼尼松单药治疗未经化疗的 CPC 的疗效( NCT01591122);
20、醋酸阿比特龙治疗初治的转移性前列腺癌的研究也已在计划之中 。由于醋酸阿比特龙耐受性良好 ， 因此是与化疗药物组成联合方案的理想药物 。醋酸阿比特龙联合多西他赛和泼尼松的Ib 期临床试验 ( NCT01400555) 、阿比特龙联合雄激素受体抑制剂 enzalutamide ( MDV3100) 的临床试验( NCT01650194) 均正在进行之中 11。4 不良反应醋酸阿比特龙总体耐受性良好 ， 3/4 度不良反应发生率低 。最常见的不良反应为轻度头痛 、潮热 、暂时性情绪变化 、液体潴留 、低血钾 、高血压 、血尿 、消化不良 、转氨酶升高及尿路感染 。心脏不良事件的发生率为 16%， 主
21、要表现为心动过速 。骨折的发生率低于 5%。其中水钠潴留 、低血钾和高血压是由于醋酸阿比特龙抑制 CYP17 导致 ACTH 和盐皮质激素分泌过多而引起 ， 在 III 期研究中的发生率分别为 33%，18%和 11%， 3/4 度的发生率分别为 3%， 5%和1%。为使这些不良反应的发生率和严重程度降低 ， 患者需要同时服用糖皮质激素 ( 如泼尼松 10 mgd1) 或盐皮质激素的拮抗剂 ， 在对基础疾病可能因血压升高 、低钾血症或液体潴留而加剧的患者 ， 例如心衰 、心肌梗死或室性心律失常患者 ， 进行治疗时要谨慎 。对血压 、血钾 、液体潴留的监测至少每月 1 次 。醋酸阿比特龙可以引起
22、肝转氨酶升高 。当出现肝毒性的症状或体征时 ， 需测定血清转氨酶 ， 特别是血清丙氨酸转氨酶水平 ， 中断醋酸阿比特龙的治疗 ，密切监测肝功能 。如果发生重度肝毒性 ， 应立即停用阿比特龙 。5 药物相互作用阿比特龙的治疗指数窄 ， 应避免与 CYP2D6 底物共同给药 。例如 ， 当右美沙芬与阿比特龙同时给药时 ， 平均 AUC 比右美沙芬单独给药时高 200%。阿比特龙是 CYP2C8 的强抑制剂 ， 与通过 CYP2C8活化或代谢的药物 ( 紫杉醇类 、瑞格列奈 、罗格列酮 )， 可能产生药物相互作用 。阿比特龙是 CYP3A4Chinese Journal of New Drugs 2
23、013， 22( 17)2001中 国新药杂志 2013 年第 22 卷第 17 期的 底物 ， 在治疗期间与 CYP3A4 抑制剂 ( 酮康唑 、伏立康唑 、克拉霉素 、阿扎那韦 ) 和诱导剂 ( 卡马西平 、利福平 、苯巴比妥 ) 同时使用时应谨慎 。6 小结醋酸阿比特龙不仅为多西他赛失败的 CPC提供了一个有效的治疗手段 ， 更重要的是揭示了雄激素信号通路在 CPC 的进展中仍然发挥着重要作用的这一事实 ， 为进一步开发治疗 CPC 的新药提供了借鉴和成功的启示 。由于其强大的去雄激素作用和良好的耐受性 ， 醋酸阿比特龙有望在初治的转移性前列腺癌和 CPC 中发挥良好的作用 。 参 考
24、文 献 1 NADIMINTY N， GAO AC Mechanisms of persistent activationof the androgen receptor in CPC: recent advances and futureperspectives J World J Urol， 2012， 30( 3) : 287 295 2 ACHAYA M， BENAD A， GONZALEZ M， et al Open-la-bel， phase I， pharmacokinetic studies of abiraterone acetate inhealthy men J Canc
25、er Chemother Pharmacol， 2012， 69( 6):1583 1590 3 ATTAD G， EID AH， YAP TA， et al Phase I clinical trial ofa selective inhibitor of CYP17， abiraterone acetate， confirms thatcastration-resistant prostate cancer commonly remains hormonedriven J J Clin Oncol， 2008， 26( 28): 4563 4571 4 ODONNELL A， JUDSON
26、 I， DOWSETT M， et al Hormonal im-pact of the 17alpha-hydroxylase/C( 17， 20) -lyase inhibitor abi-raterone acetate ( CB7630) in patients with prostate cancer J Br J Cancer， 2004， 90( 12): 2317 2325 5 DANILA DC， MOIS MJ， DE BONO JS， et al Phase II multi-center study of abiraterone acetate plus prednis
27、one therapy in pa-tients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer J J Clin Oncol， 2010， 28( 9): 1496 1501 6 YAN CJ， SMITH M， FONG L， et al Phase I clinical trial ofthe CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical ac-tivity in patients with castration-resistant prosta
28、te cancer who re-ceived prior ketoconazole therapy J J Clin Oncol， 2010， 28( 9): 1481 1488 7 YAN CJ， SHAH S， EFSTATHIOU E， et al Phase II study ofabiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with se-rologic response J Clin
29、 Cancer es， 2011， 17( 14): 4854 4861 8 DE BONO JS， LOGOTHETIS CJ， MOLINA A， et al Abirateroneand increased survival in metastatic prostate cancer J N Engl JMed， 2011， 364( 21): 1995 2005 9 YAN C， LI J， KHEOH T， et al Baseline serum adrenal andro-gens are prognostic and predictive of overall survival
30、 ( OS) in pa-tients ( pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer( mCPC): esults of the COU-AA-301 phase 3 randomized trial C AAC Annual Conference 103rd Annual Meeting， 2012:LB 434 10 YAN C， PENG W， KHEOH T， et al Association of reductionin serum androgens and change in serum PSA in pat
31、ients treatedwith abiraterone acetate ( AA): A subset analysis of the COU-AA-301 phase 3 randomized trial C AAC Annual Conference103rd Annual Meeting， 2012: Abstract 3635 11 NIH EB/OL 2013 03 01 http: / /www clinicaltri-als gov/ct2/results? term = abirateroneSearch编 辑 : 王宇梅 /接受日期 :櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃2013 04 09中 国新药杂志 官方微博和微信邀您关注亲爱的读者朋友们 ， 中 国新药杂志 官方微博和微信公共平台已经成功开通了 。如果您想与 5 000 多名粉丝读者一起了解新药资讯 ， 参加话题讨论 ， 与 中国新药杂志 编辑直接交流 ， 那就快来关注我们吧 。官方微博名 、微信公共平台名均为 : 中国新药杂志 。扫描下方的微博 、微信二维码 ， 您将即刻进入不一样的专业期刊学术世界 。官方微博二维码 微信公共平台二维码
