1、第四节、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素（AngII）是一种作用很强的血管收缩物质。其升血压的效力是去甲肾上腺素的50倍。肝脏中的血管紧张素原 (angioten-sionogen)经肾素作用首先使之水解成血管紧张素I(十肽, angiotension I)。,血管紧张素I本身无活性，通过血管紧张素转化酶(angiotension converting enzyme，ACE) 酶解，成血管紧张素(八肽)， (angiotension， Ang ), 存在于血浆中。,这类药物系：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂。二者都抑制血管紧张素II的生成。
2、都能有效地舒张血管，降低血压。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是目前进展最快的一类抗高血压药物。,一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)根据ACE 的化学结构及对酶解性质的了解发现了普利类。大多数是脯氨酸的衍生物。,发现了卡托普利(Captopril)，随后又设计了一些不含巯基的化合物，发现了依那普利(Enalapril)，以后陆续有赖诺普利(Lisinopril)、阿拉普利(Alacepril)、福辛普利(Fosinopril)、贝那普利(Be nazepril)等20多种产品问世。它们的降压效果确切，不失为一类优良的抗高血压药。,临床首先应用的是卡托普利(Captopril), 作用强并可
3、以口服，适用于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭。副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等。后来又合成了一些不含巯基的类似物。比如： 赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等。含酯结构多数为前体药物。,卡托普利（Captopril）是最有代表性的 Ang 转化酶抑制剂，是第一个可以口服的。具有似蒜的特臭 。,是脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子上连有一个甲基和巯基的侧链。有两个S手性碳，为L型。,依那普利(Enalapril) 引入-羧基苯丙胺代替巯基后改善乐与活性中心的亲和力，作成单乙酯，易吸收和进入中枢，体内水解，游离出羧基，是很强的ACE抑制剂的前药。,构效关系 1、脯氨酸L构型活性高，
4、D构型活性低 2、脯氨酸的羧基，换成PO3H2等基团活性减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收。 3、在五元环的3位上引入亲酯性取代基延长作用时间 4、环上引入双键成平面（即换成丙氨酸或苯丙氨酸），仍保持活性。 5、巯基处可以酯化，活性更高，减少不良反应，也可用羧基取代。,二、血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素II受体存在不同受体亚型(主要是AT1和AT2两种)，其中 AT1最具临床意义。其拮抗剂临床研制与开发有肽类和非肽类。前者不能口服，限制了它的用途，所以研制又主要集中在非肽类。1995年上市的氯沙坦(Losartan)是第一个非肽类竞争性和高特异性的AT1抑制剂。此药对其他受体均无作用，为新一代抗高血压药提供了一条新路。,氯沙坦(Losartan)属于联苯四唑类化合物，系第一个口服高效，高选择性药物，形成了沙坦类血管紧张素受体拮抗剂。经肝脏代谢后形成一种活性代谢产物。,联苯基,正丁基,咪唑母核,四氮唑,具有酸性,
