1、制药工艺放大研究,第一节 中试放大的概念及影响因素,为什么要进行中试？,工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热生成和热损失率的影响。 热容和因子对潜在温升的影响,工艺放大对体积和表面积的影响,但是，增大反应器的尺寸，体积和表面积并不会以相同的比例变化。,工艺放大对热损失率的影响,存在的问题： 体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么样的影响？,简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多。,因此，对于热量的产生，我们知道：,反应速率（和产生的热量）随着温度的升高而增加。一般情况下，温度每升高10K，反应速率升高1倍（对于
2、正常的合成反应来说）。分解反应速率则可能增加更多的倍数（2）。,总热量及热释放率取决于反应器内现有反应物料量；,因此，随着反应规模的扩大，产热速率（与物料的体积有关）将会增加，并且高于容器的冷却能力（与反应器的表面积有关）。 如果产热速率高于热量损失速率，反应器的温度就会升高。,温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：,热量产生 / V,温度,对热损失率的影响,热量损失 / V,热容的影响,热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变，压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。 绝热意味着没
3、有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物没有任何的热量损失而出现的温度升高。 所有的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用Tad来表示）。热量没有被环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算：,H 反应热 (J)m 反应物的质量 (g)Cp 反应物的热容 (J K-1 g-1),热容/因子的影响,另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响； 被反应器吸收的热量通常用下式中的因子来表示:,这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50的热量被用来加热反应器了； 这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，因子通常会减小。,例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有
4、100mL的甲苯，其因子值约为2（大约有50的热量被反应器吸收）。然而，一个工业规模级的反应器，其因子值通常大约在1.01.05之间，即大约有5的热量被反应器吸收。,因此，当将实验室成果应用于工业生产时，需要特别地注意。,生产方式/生产规模,1000ml,10L,100L,有限的放大： 将生产规模进行简单的放大会导致工艺过程不安全。这是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高,1m3,差异： 在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很高）“工艺一”
5、中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有10的B反应物过量。 “工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量过量而导致反应混合物的热稳定性降低,在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器内的，然后经过加热再进行反应的 在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二”,结论： 通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。,1产品概述 中文名称：布洛芬 英
6、文名称：Ibuprofe 化学名称：-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 英文别名 2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid；-Methyl-4-(isobutyl)phenylacetic acid；（）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoic acid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylacetic Acid; Brufen，Emodin，Motrin，Rurana中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸, 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬汉语拼音：buluofe结构式: 分子式：C13H18O2 分子量: 206 执行标准：WS1-（X-067）-2002Z 临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。 慢性发作性偏侧头痛的治疗。 奋力性和月经性头痛的治疗。 其他：包括类风湿性关节。 药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药 产品规格：1g/袋 存储：纸板桶、铝罐内 遮光、阴凉，密闭保存。,4、生产流程图,7,7.1,7.2,8,8.1,8.2,8.3,
