1、癫痫患者药学监护和实践首都医科大学附属北京天坛医院 杨莉写在课前的话癫痫是由多种原因引起的脑功能障碍综合征，是神经系统常见病多发病之一，严重危害着人体健康，对患者的智力、大脑发育及生活质量有不同程度的影响。药学监护是医院药学的发展方向之一，要求对患者的用药全过程进行监督和指导，以改善患者的生活质量，从而达到最佳治疗效果。它强调以患者为中心的服务观念，是药师直接提供给患者的服务。对于癫痫患者来说，用药时间长，药物间相互作用复杂，更需要实施全程的药学监护。一、癫痫的定义癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的一种临床综合征。它具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的四点特征。根据大脑受累的部
2、位和异常放电扩散的范围，功能失常可表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等不同程度的功能障碍，或者几种情况同时存在。二、癫痫的分类癫痫的分类方式很多，主要给大家介绍根据病因来分类。（一）特发性除遗传因素外，尚未发现其他病因的癫痫，具有发病年龄依赖性。（二）隐源性我们目前的检查技术不能明确发现病因的，但是从临床病史、体检及发作类型等资料提示为症状性癫痫。（三）症状性有明确的中枢神经系统结构损伤或者功能异常所导致的。（四）难治性癫痫难治性癫痫是频繁的癫痫发作至少每月 4 次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物（如丙戊酸、卡瓦西平，苯妥因纳、苯巴比妥等）正规治疗后，血中的药物浓度在有效范围内，无严重的药
3、物副反应，至少观察 2 年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。三、癫痫持续状态（一）定义癫痫持续状态是一次发作没有停止，持续时间大大超过具有这种类型的癫痫；或反复地发作，在发作间期的时候，患者的意识状态不能恢复到基线水平。（二）抢救流程在 10 分钟之内，首先应明确诊断，建立通气道、吸氧、稳定患者生命体征及监测，血液检查，快速了解病史和查体，寻找病因，建立静脉通道，心电图检查，必要时静脉给予 5%葡萄糖、地西泮、苯妥英钠。1030 分钟，条件允许时可行脑电图监测，如果病情平稳可行头 CT 检查，必要时吸出分泌物，必要时静脉给予碳酸氢钠（pH7.0），处理高
4、热，必要时气管插管，若仍持续发作可静滴苯妥英钠、苯巴比妥、咪达唑仑。3060 分钟，甚至 60 分钟以上，可以考虑用硫喷妥钠、异戊巴比妥或丙泊酚全麻，若仍持续发作行气管插管，转入 ICU，拍胸片，必要时呼吸、血压支持，行腰穿检查。四、癫痫的常见病因（一）常见病因癫痫是一个常发病。癫痫的常见病因很多，除了先天性的遗传、先天性及围生期损伤，还有海马硬化、颅脑外伤、中枢神经系统感染、脑血管病、颅内肿瘤、神经系统变性疾病、中枢神经系统脱髓鞘疾病。此外还有其他系统性疾病，比如低血糖、低血纳、低血钙、肾功能异常、肝性脑病、脑缺血、中毒、高热、甲状腺功能异常等。此外，药物也可以引起。（二）可诱发癫痫发作的药
5、物可诱发癫痫发作的药物有精神和神经类药物、抗癫痫药、麻醉药及麻醉辅助药、循环系统药物、解热镇痛类药物等等。具体可详见表 1。表 1 可诱发癫痫发作的药物分类 药物名称精神和神经药物抗精神病药（氯氮平、氯丙嗪、泰尔登、氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氯普噻吨、舒必利）；抗抑郁药（丁胺苯丙酮、氟西汀、阿米替林、马普替林、米安色林、帕罗西汀、西酞普兰、安非他酮、曲米帕明）；心境稳定剂（碳酸锂）；抗癫痫药（卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、托吡酯、巴比妥、拉莫三嗪、三甲双酮、氯硝西泮、佐匹克隆）；镇静催眠药（地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑）；脑功能改善药（脑苷肌肽、吡拉西坦、脑活素、胞磷胆碱、多奈哌齐、利伐斯的明
6、）；中枢兴奋药（咖啡因）抗感染药物 青霉素类（青霉素 G 钠、氨苄青霉素、美洛西林钠、头孢噻肟钠、头孢吡肟、头孢他啶、注射用亚胺培南西司他丁钠）；氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星）；抗结核药（异烟肼、利福平）；其他抗菌药（红霉素、克林霉素、庆大霉素、两性霉素 B、万古霉素、甲硝唑、奥硝唑）麻醉药及麻醉辅助药氯胺酮、利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、曲马多、奈福泮循环系统药物 维拉帕米、美西律、硝酸甘油、多巴胺、地高辛、促红细胞生成素呼吸系统药物 氨茶碱、喷托维林、平息散消化系统类药物 西咪替丁、多潘立酮、甲氧氯普胺、米索前列醇泌尿系统药物解热镇痛类药
7、物去氨加压素吲哚美辛、保泰松、米格来宁抗肿瘤药 多柔比星、甲氨喋呤、长春新碱、顺铂、草酸铂、紫杉醇生物制品和疫苗类狂犬病疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、天花疫苗、破伤风疫苗、流感疫苗、小儿麻痹丸免疫调节剂 环孢素、他克莫司、环磷酰胺、白介素-11激素类 泼尼松、地塞米松、胰岛素、甲状腺素其他药物 乙胺嘧啶、吡喹酮、氯喹、异丙嗪、阿司咪唑、新康泰克在使用抗癫痫药时要特别强调，加减量一定要缓慢进行，不能骤加骤停。因为抗癫痫药在预防癫痫发作的同时，也可诱发癫痫的发作，它是一把“双刃剑”。另外，酒精中毒也可能导致癫痫的发作。在临床上曾经有这样的一位病人，癫痫发作特别厉害，后来询问病史，发现该病人嗜酒，每天
8、喝 38 度的二锅头一瓶多，约每天 130 多克的乙醇，经过一系列检查，发现有酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化。当时患者感觉很恐惧，医生让他别喝这么多酒、减一点量。患者很听话，星期五晚上开始没喝酒，星期六、星期天就开始癫痫发作，最后是大发作送医院急救。这位病人就是乙醇中毒导致癫痫的发作。（三）不同年龄阶段癫痫患者常见病因见表 2。表 2 不同年龄阶段癫痫患者常见病因五、癫痫的流行病学目前癫痫的患病率是 7.0，每年新发病例是 28.8/10 万，直接由于癫痫发作致死的为 6%19%，死于意外事故的占 10%20%，部分患者原因不明的突然死亡占 10% 。大家不要对癫痫抱有歧视的态度，环眼全球，其实很
9、多科学家、总统都有癫痫病史，据说贝克汉姆的第二个儿子也有癫病史，但是只要是不发作时跟正常人是完全一样的。六、癫痫的药物治疗药物治疗是目前最主要的是癫痫治疗方式，80%的患者可以通过药物治疗使发作得到以控制，这个得以控制不是说完全不发作，而是比服药前，可以有效地减少控制发作的 50%以上。手术治疗后仅 20%30%无需药物控制发作，所以要告诉病人，不要对手术治疗抱以太盲目的信任。其他辅助治疗仍需 AEDs 联合治疗。（一）药物治疗癫痫的基本原则早期治疗，根据发作类型选药，尽量选用单药治疗，用药剂量要个体化，服药要规律，疗程要长，停药过程要慢，而且定期复查血常规、尿常规、肝功能、血药浓度检测等。癫
10、痫的初始治疗，要根据发作类型和综合征分类选择合适的抗癫痫药。原则虽然很简单，但是实际上某些癫痫专科的大夫也不一定做得很好，所以药师的责任还是很重大的。当首次单选抗癫痫药不合适时，我们就要次选，可以联合用药，或更换药物，这时就要关注药代动力学的参数、作用机制、相互作用等等。下图显示的是现有的抗癫痫药。（二）作用机制包括电压依赖性钠通道阻滞剂，能够增加 GABA 的含量，增强 GABAA 介导作用，这是相当于对异常放电的抑制作用增强，还有促进氯离子的内流，还有钙通道阻滞剂。具体可参照表 3、表 4、表 5。表 3AEDs 药物代谢动力学表 4AEDs 药物代谢动力学（续）表 5AEDs 药物代谢动
11、力学（续）（三）药代动力学在癫痫持续发作时，或首次发作要快速控制症状时，可能会静脉给药，给予复合剂量，之后给病人口服的维持剂量，这时应该考虑到口服的生物利用度。此外，还应该考虑是否是一级动力学。如果是非一级动力学，因为涉及到转运体，如果转运载体一旦饱和后，血药浓度再稍微增加一点，增加的是游离的药物，发挥药理作用的其实都是游离药物，那么它的药理作用就会大大增强，这时药理作用不但是有效性，而且涉及到毒性的问题。第三，半衰期。抗癫痫药是一个长期用药的过程，应该关注打稳之后，病人的血药浓度是否在有效浓度范围之内，一般认为是五个半衰期打稳，所以我们对半衰期也应该关注。第四，血浆蛋白结合率。血浆蛋白结合率
12、高的药物，可能在同时服用另外一个血浆蛋白率高的药物，两者之间会有一个竞争、置换的环节，可能游离药物的浓度也会大大的增加。第五，主要代谢酶。在药物代谢的环节，可能会涉及到酶的抑制、酶的竞争，存在药物的相互作用问题。第六，排泄途径。如果是通过肾脏排泄，肾功有异常，对体内的血药浓度也会有影响。第七，活性代谢产物。服用浅体药物进入体内后，假如浅体药物不能有效地转化成为活性代谢产物，那么药效是不起作用的。（四）常用抗癫痫药物用药剂量及有效浓度在国外、欧美各国，现在都要进行血药浓度监测，可能未来的发展趋势也会对新型的抗癫痫药进行监测。表 6 常用抗癫痫药物用药剂量及有效血浓度药名 每日剂量（mg/kg）
13、有效血浓度（g/ml）丙戊酸钠 1540 50100卡马西平 1030 412氯硝西泮 0.030.2 2080苯巴比妥 35 2040苯妥英钠 36 1020扑米酮 1025 512托吡酯 36 -拉莫三嗪（与丙戊酸合用）515（15） 1.53.0奥卡西平* 830 -左乙拉西坦*（411 岁适用） 2060 3143氨己烯酸* 40150（1g /d） -苯丙氨酯* 1545 -（五）抗癫痫药常见的不良反应表 7 抗癫痫药常见的不良反应AEDs 与剂量相关的 ADR 长期治疗出现的 ADR 特异质反应妊娠安全分级卡马西平头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症皮疹、再
14、生障碍性贫血、Stevense-Johnson综合征、肝损害氯硝西泮常见镇静（成人比儿童更常见）、共济失调易激惹、攻击行为、多动（儿童） 偶见白细胞减少 苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹（儿童）、攻击行为、记忆力下降少见皮肤粗糙、性欲下降，突然停药可出现戒断症状，如焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝损害苯妥英钠眼球震颤、共济失调、厌食、恶心、呕座疮、齿龈增生、面部粗糙、多毛、骨质疏松、小皮疹、周围神经病、Stevense-Johnson 综合征、吐、攻击行为、巨幼红细胞性贫血脑及脑干萎缩（长期大量使用）、性欲缺乏、维生素和叶酸缺乏肝毒性扑米酮 同苯巴比妥 同苯巴比妥皮疹、
15、血小板减少、狼疮样综合征丙戊酸震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征肝毒性（尤其在岁以下儿童）、血小板减少、急性胰腺炎（罕见）、丙戊酸钠脑病非氨酯 C加巴喷丁嗜睡、头晕、疲劳、复视、感觉异常、健忘较少 罕见 拉莫三嗪复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡攻击行为、易激惹皮疹、Stevense-Johnson综合征、中毒性表皮溶解症、肝衰竭、再生障碍性贫血左乙拉西坦头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征较少 无报告 奥卡西平疲劳、困倦、复视、头晕、共济失调、恶心低钠血症 皮疹 替加宾 C托吡酯厌食、注意力障碍、语言障碍、记忆障碍、感觉异常、无汗肾结
16、石、体重下降急性闭角型青光眼（罕见） 氨己烯酸 嗜睡、共济失调、头痛、 体重增加 - C头晕、情绪激动、记忆障碍唑尼沙胺代谢性酸中毒、困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低，AST、ALT 等值升高，偶见过敏反应、复视、视觉异常- - C普瑞巴林嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛最为常见- - C卢非酰胺疲惫、困倦、嗜睡、震颤- - C拉科酰胺最常见的不良反应是眩晕，头痛，恶心，复视- - C氯硝西泮在作为抗癫痫药来使用时，只有在 3 个月内效果是非常好的，过了 3 个月之后，应该逐渐减量，否则一旦超过 6 个月，就会出现不良反应，包括依赖性、精神症状等程度不一的损害。特异质的反应和剂量没有关系，但它一旦出现，危害就很严重，也是药师予以关注的。
