1、脑胶质瘤的规范化化疗,蒋海辉首都医科大学附属北京天坛医院神经外科四病区,, 胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药,或联合方案（PCV）为主。, 2005年EORTC/NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患者的生存期。, 目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断低级别胶质瘤的术后辅助治疗。,氮芥应用于淋巴瘤4,40年代,50年代,70年代,顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解,80年代,90年代,化疗药物发展里程21世纪,分子靶点类药物
2、生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成,, 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 二、低级别胶质瘤的化疗 三、复发恶性胶质瘤的化疗 四、分子靶向药物治疗 五、病例报告,,Meta-analyses of Chemotherapy Trials,1. Fine HA, et al. Cancer. 1993;71:2585-2597. 2. Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011-1018.,3. Spiegel BM, et al. CNS Drugs. 2007;21:775-787.,*TMZ treatment group onl
3、y.,,,,首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗能够延长新诊断GBM的生存时间,,2 y ear survival,Unmeth, RT Unmeth, RT/TMZ Meth, RT Meth, RT/TMZ,2 %13.8 %22.7 % 46.0 %, 但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从TMZ化疗中获益（P=0.06）,,半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性,,,,准确认识MGMT表达与化疗, MGMT表达检测, 启动子甲基化, mRNA, 蛋白, 酶活性, MGMT阳性表达意义, 对甲基化类耐药, MGMT阴性表达的意义, 对甲基化类可能不耐药,,MGMT Modulation MGM
4、T depletion strategies Protracted temozolomide dosing1 Metronomic therapy2 MGMT pseudosubstrate depletion strategies O6-benzylguanine (O6BG) Phase I trial of O6BG plus temozolomide: O6BG depleted tumor DNArepair protein AGT activity at 48 hours3 Current phase II trial of O6BG + BCNU wafer: results p
5、ending41. Wick A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3357-3361. 2. Sul J, et al. 2007 ASCO. Abstract 2031. 3. Quinn JA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7178-7187. 4. Quinn JA,et al. 2007 ASCO. Abstract 2036.,,Enhanced MGMT depletion with alternative temozolomide dosing regimens,A,TMZ：75-175mg/m2/d,7 days on/
6、 7 days off,B TMZ：85-125mg/m2/d21 days on/ 7 days off,Tolcher AW, et al. Br J Cancer 88:1004-1011, 2003,,Temozolomide and MGMT Depletion: Alternative dosing Schedules,Hegi Me, et al. J Clin Oncol,2008,26: 41894199.,,Temozolomide and MGMT Depletion: Alternative dosing Schedules （continue）,Hegi Me, et
7、 al. J Clin Oncol,2008,26: 41894199.,,Phase III RTOG 0525: Conventional TMZ vs Dose-Intensive TMZ in New GBM,RTOG Summaries. Available at: http:/www.rtog.org/summaries/brain.html#0525. Accessed November 10, 2008.,(N)All eligible (1120)Randomized (833)Arm 1 (411)Arm 2 (422)MGMT Methylated (245)MGMT U
8、n-Methylated (517)MGMT-M Arm 1(122)MGMT-M Arm 2 (123)MGMT-UM Arm 1 (254)MGMT-UM Arm 2 (263),OS (m)16.017.718.916.823.216.023.521.916.615.4,PFS (m)7.58.27.58.810.57.88.811.77.18.2,RTOG 0525: OS and PFS, Gilbert MR, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 2006.,Stupp et al. Median OS MGMT-M 23.4
9、 m vs. MGMT-UM 12.6 m,Approx 30% patients with MGMT methylated in both groups,,*组1有1例5级毒性,治疗相关性不良事件：辅助治疗期（TMZ单用，组1=351；组2=369） 3-4级不良事件在组2（ddTMZ）更常见 -194比120，p0.0001 -大部分是淋巴细胞减少症（105比51）和疲乏（33比12）,RTOG 0525：结论 替莫唑胺剂量增强辅助化疗与获得批准的替莫唑胺标准方案相比，没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS -两组的生存率似乎高于原来的EORTC试验 证实了MGMT启动子甲基化状态对O
10、S和PFS的预后价值。,-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应, 两种方案的耐受性良好,-剂量增强方案与标准方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤细 胞减少症和疲乏,, 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 二、低级别胶质瘤的化疗 三、复发恶性胶质瘤的化疗 四、分子靶向药物治疗 五、病例报告,,mixed oligoastrocytoma (D),Histopathological features of low-grade gliomasdiffuse astrocytoma (A)diffuse astrocytoma with gemistocytic component (B)o
11、ligodendroglioma (C),,目前如何治疗LGGs仍存在较大争议, 手术：最大限度保全神经功能的前提下尽可能彻底切除,肿瘤；, 放疗：逐渐被肯定，可以在术后早期或待肿瘤进展时实,施，放疗剂量在4565 Gy之间疗效相当；, 化疗：逐渐引起重视，虽然目前的证据还不十分充分，但在过去10年来化疗已越来越多的用于LGGs的治疗，主要用于复发或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案，TMZ）。,已经证实的不利预后因素,EORTC 22844/22845, J Clin Oncol, 2002,20:2076 ,2084,,可能的不利预后因素,EORTC 22844/22845, J Cl
12、in Oncol, 2002,20:20762084.,,,RTOG 9802 ：Results,多因素分析显示联合化疗是一个有利预后因素,单纯放疗组有三分之二的患者在疾病进展时接受了化疗，因此该试验实际上是早期和延期化疗的比较。,大部分放化联合组的患者出现了严重影响日常生活的治疗相关毒性，而单纯放疗毒性较少。,J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2008,26:2006,,,,,Sun Yat-Sen University Cancer Center,,Sun Yat-Sen University Cancer Center,, 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 二
13、、低级别胶质瘤的化疗 三、复发胶质瘤的化疗 四、分子靶向药物治疗 五、病例报告,,复发恶性胶质瘤的挽救化疗： 1、TMZ 2、贝伐单抗单用或联合化疗（ （CPT-11，BCNU，TMZ） 3、亚硝脲类 4、PCV方案（ （PCZ+CCNU+VCR） 5、CPT-11 6、CTX 7、铂类为基础的方案, 8、VP-16,,复发胶质瘤的化疗研究（单药）,,复发胶质瘤的化疗研究（续）, 多数基于期临床研究结果，方案孰优孰劣,无定论,Probability of survival,,BCNU Wafers for Recurrent Gliomas, BCNU wafers significantly
14、,improved survival for patients (N = 222) with recurrent malignant gliomas requiring reoperation,associated with BCNU,Brem H, et al. Lancet. 1995;345:1008-1012.,Median Survival BCNU: 31 weeks Placebo: 23 weeks6-Month Survival BCNU: 66%,1.00,0.90.80.7,0.60.50.40.30.2,0.10,0,Placebo20 40 60 80 100 120
15、 140 160 180 200Time (weeks), 50% greater 6-month No clinically relevant AEs,, 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 二、低级别胶质瘤的化疗 三、复发胶质瘤的化疗 四、分子靶向药物治疗 五、病例报告,37,主要的分子靶点抗癌药,乳腺癌非小细胞肺癌肠癌 头颈癌非小细胞肺癌肠癌,人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体,HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF,赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastin,TranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevaciz
16、umab,非霍奇金淋巴,瘤,嵌合抗体,CD-20( B淋巴细,胞),美罗华,Retuximab,PDEFR,适应症CML GIST,结 构小分子化合物,主要靶点Bcr/Abl, c-kit,商品名格列卫,名 称Imatinib,PI(3)K PTEN,,Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2008;E-pub ahead of print.,Mutation, homozygousdeletion in 18%,Mutation, homozygousdeletion in 36% Mutation in 15%Amplification
17、 in 2%,EGFRMutation, amplificationin 45%,ERBB2Mutationin 8%,PDGFRA METAmplification Amplificationin 13% in 4%,RTK/RAS/PI(3)K signaling alteredin 88%,Proliferationsurvival,translation,NF1,RASMutation in 2%,AKT,FOXO Mutation in 1%,p53 signaling,altered in87%,Homozygous deletion,mutation in 49%,Amplifi
18、cation in 14%,deletion in 35%,CDKN2A(ARF),MDM2,MDM4,TP53Mutation, homozygous,Activated oncogenes,Amplification in 7%Apoptosis,Senescence,RB signalingalteredin 78%,Homozygous deletion,mutation in 52%,Homozygous deletion in 47%,Homozygous deletion in 2%,Amplificationin 18%,Amplification,in 2%,Amplific
19、ation,in 1%,Homozygous deletion,mutation in 11%,CDKN2A (P16/INK4a),CDKN2B,CDKN2C,CDK4,CCND2,CDK6,RB1G1/S progression,a,b,c,Frequent Genetic Alterations in GBM,Results of Targeted Therapy,RTK (imatinib, gefitinib, erlotinib, AEE788, dasatinib, XL184)FTI tipifarnib)Avb3 integrins cilengitide)Multikina
20、se (sorafenib, sunitinib)SRC (dasatinib)mTOR (temsirolimus, sirolimus, everolimus)PI3K (XL765, BEZ235)PKC (enzastaurine, tamoxifen)VEGF/R (PTK, AEE788, pazopanib, bevacizumab, AZD2171, aflibercept, CT-322),,Vredenburgh, J. J. et al. J Clin Oncol; 25:4722-4729 2007,标准TMZ/RT方案失败后CPT-11+ Bevacizumab治疗E
21、xample of Imaging ResponseORR 63%，6m-PFS：30%（级）和56%（级），MST: 40w，8/32出现血栓退组，无出血性事件。Vredenburgh J et al. Clin Ca Res 13:1253, 2007,AVAGLIO: 贝伐珠单抗用于 GBM 一线治疗的 III 期研究（RTOG 0825）, 主要终点：OS， PFS 次要终点：1 年、2 年生存率安全性，健康相关生活质量,替莫唑胺 6 个周期结束 后将继续以贝伐珠单抗 单药治疗至疾病进展,,Phase I/IIa study of cilengitide and temozolomid
22、e withconcomitant radiotherapy followed by cilengitide andtemozolomide maintenance therapy in patients withnewly diagnosed glioblastoma. n=52 cilengitide 500 mg ,iv, twice weekly + TMZ/RT 6m-PFS : 69% , 12m-PFS: 33% ，mPFS : 8 m1ys-OS: 68% ， 2ys-OS: 35% ，mOS: 16.1 m PFS and OS： methylation (13.4 and
23、23.2 m)unmethylation (3.4 and 13.1 m)., Stupp R et al. J Clin Oncol. 2010 Jun 1;28(16):2712-8.,,,Patients (n),,BRAIN Study: Select Adverse Events With Bevacizumab in GBM,Friedman HS, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4733-4740.,30,23,5,4,4,3,0,5,3025201510,HTN,Hemorrhage/,bleeding,Wound,healing,ATE,Prote
24、inuria,VTE,Select adverse events (all grades) in patients receiving bevacizumab alone (n = 84)35,,bevacizumabControl arm Chemoradiation + temozolomide +placebo,Patients with newly diagnosedGBM,RTOG 0825: Ph III Chemoradiation + TMZ Bev in Newly Diagnosed Pts Double-blind, placebo-controlled phase II
25、I trial Study initiation planned for early 2009RandomizationExperimental armChemoradiation + temozolomide +,,,The Role of EGFR in Glioblastoma EGFR frequently activated in GBM via overexpression oramplification Amplification seen in 40% and overexpression in 60%1 Focal amplifications with or without
26、 EGFR point mutations EGFRvIII missing exons 2-7 most common EGFR mutant Implicated in RT resistance EGFR inhibitors being studied for GBM treatment, Cetuximab Gefitinib Erlotinib, Lapatinib Vandetanib CDX-110 anti-EGFRvIII vaccine,1. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2008;455:1061-1068.
27、,,Nimotuzumab 尼妥珠单抗,（商品名：泰欣生）, 泰欣生是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性：, IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD 人源化程度高：95人的成分 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）,,尼妥珠单抗治疗儿童和青少年难治和复发性恶性神经 胶质瘤的期临床研究（德国）, 2007年ASCO：尼妥珠单抗单药，8.7PR，6.5SD，OS 4.4月 2008年ASCO：尼妥珠单抗联合放疗，mPFS 177天，mOS 292天,尼妥珠单抗联合放疗、化疗（古巴
28、）, Ramos TC等研究：尼妥珠单抗联合放疗：成人恶性胶质瘤：n=29，尼妥珠单抗200mg/次/周，共6周，MST：22.17月 （Cancer Biol Ther2006, 5:3759）, SIOP第39届年会：单药或联合放/化疗，尼妥珠单抗100mg/次/周，共6周，之后每2周1次。28例完成为期9个月的可评估治疗（脑干肿瘤13，HGG11，室鼓膜母细胞瘤3，LGG1）。CR11，PR4，SD10，PD3，疾病控制率89%。 22例存活，OS 78%。,,血脑屏障？虽然血脑屏障会妨碍大分子单抗药物向脑部病变部位的传递，但手术、放射线以及肿瘤本身可以影响血脑屏障的完整性，实现泰欣生向
29、脑部病变部位的传递，促使药物被肿瘤有效吸收。免疫显像法检测99mTc标记的泰欣生颅内分布情况显示，原肿瘤部位放射性活性选择性集聚,Tania Crombet Ramos, et al. Cancer Biology & Therapy（2006）,,2004年，欧盟医药管理局（EMEA）人用药物临床前评审中心、美国FDA正式批准尼妥珠单抗治疗神经胶质瘤的孤儿药地位并准予进行临床研究。,, 尼妥珠单抗200mg/次/周，连续用8周后改为每2周1次 MGMT（-）患者：TMZ 5/28d, MGMT（+）患者：TMZ 75 mg/m2 /d，d1-21,cycles repeated every
30、28 days,尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发恶性胶质瘤的多中 心期临床研究（中山大学肿瘤防治中心）,, 恶性胶质瘤的EGFR基因扩增和蛋白过表达常见，理论上是一个十分有希望的治疗靶点，但临床上只有很少数的恶性胶质瘤患者对EGFR拮抗剂治疗有效，需要进一步研究其特定分子遗传学特征，进行个体化治疗。恶性胶质瘤最常见的EGFR突变类型：EGFRvIII,Hui K. Gan,et al.Journal of Clinical Neuroscience,2009, 16 :748754,,Mellinghoff IK, et al. N Engl J Med 2005;353:2012-24.,联合
31、表达EGFRv和PTEN与GBM对EGFR-TKIs的临床疗效呈显著性正相关,, 胶质瘤化疗效果还有很大空间可以提高 以分子特征为依据的个体化化疗 新的药物的开发 分子靶向药物,脑胶质瘤化疗的前景,,女,63岁,左侧额顶区 复发GBM，MGMT（+） 既往4次手术、r刀、 TMZ5d、CPT-11化疗后 肿瘤进展,TMZ21d/28d+尼妥 珠单抗同期化放 疗结束后1月,TMZ21d/28d+尼妥珠 单抗化疗2程后, Case 1,,Case 2, 女性，45岁，GBM，,MGMT（-），既往手 术、放疗和TMZ5d辅 助化疗结束后14个 月肿瘤复发, 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗2程
32、后PR,, 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗4程后PR, 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗6程后CR, 尼妥珠单抗相关皮疹,,Case 3, 罗XX，男，19岁,2007.2.28左颞顶基底节占位外院第1次手术部分切除，术后病理：多形性黄色细胞胶质瘤WHO2级，术后于2007. 4.19 行r刀治疗 (中心剂量35GY)，TMZ5d化疗3程。, 2008.1.14肿瘤局部复发再次手术，术后病理：胶质瘤2-3级，MGMT（+）。术后于2008.4.7-5.13行局部放疗50Gy和r刀治疗，2008.10-2009.2给予TMZ化疗5程， 2009.3复查脑MRI疑假性PD, 2009.4
33、-2009.9改为TMZ21天方案化疗共7程，疗效评价PR。 之后定期随访，至2010.12肿瘤稳定,2007.2.23第1次术前 2007.4.19术后1月余， 2007.11.9肿瘤进展r刀治疗前,2008.3.14第2次术后2个月,2008.10.8局部放疗和r刀治疗后2月，TMZ5d化疗前,2008.12.11TMZ5d化疗2程后,2008.3.4TMZ5d化疗5程后肿瘤进展？,,TMZ21天方 案化疗前,（2009-3）,TMZ21天方案 化疗4程后,（2009-7）,,2010-6,停TMZ化疗9 个月,2010-12,停TMZ化疗 15个月,,Case 4患者刘xx，男，33岁。
34、2006年5月无明显诱因出现癫痫发作2次，外院头颅MRI示：右额叶占位。2006-8-10 (手术前)术后病理回报：（右额叶）胶质细胞瘤级。免疫组化检测：MGMT（+），EGFR（），GFAP（+），Ki67（+）。药敏试验：卡铂、泰素、VM-26均敏感。,06-8-25(术后48h),,(4程CE化疗后),2006年9月至11月行局部放疗60Gy，放疗结束后给予CE方案化疗（卡铂+VM-26） 。2006-11-24(放疗后化疗前)2007-01-30(2程CE化疗后)2007-04-06,07-7-13（6程化疗后）08-9-23（停化疗14月后）,09-5-19（停化疗22月后）10-12-3（停化疗41月后）,目前已随访4年余，患者肿瘤无复发，一般情况好。,THANKS,
