1、1,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识济医附院内一科病区 山长平,2,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER2检测和结果判定的意义 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,3,HER-2检测和结果判定的意义,1.HER-2是乳腺癌重要的预后指标,和预测靶向HER-2药物疗效的指标,2.靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌,HER-2：human epidermal receptor 2，人表皮生长因子受体 2,4,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER2检测和结果判定的意义 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
2、 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,5,HER-2阳性复发转移乳腺癌 解救治疗基本原则(1),HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，治疗应该首选包含曲妥珠单抗的治疗，其他内容按常规要求选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。,6,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83 Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24Vogel CL,et al.Oncology.2001
3、;61Suppl 2:37-42 Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,7,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗 进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC, 免疫组化;P, 紫杉醇； H, 赫赛汀; D, 多西他赛l; Carbo, 卡铂,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,8,时
4、间 (月),H0648g: 赫赛汀一线联合紫杉醇生存优势显著,1.00.80.60.40.20,时间 (月),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18月,25月,生 存 概 率,延长 时间 +40%,7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,曲妥珠单抗+ 紫杉醇 92例,紫杉醇 单药96例,9,M77001: 曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇 延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生 存 概 率,36,P = 0.0325,+ 8.5 个月,22
5、.7月,31.2月,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,时间 (月),曲妥珠单抗+ 多西紫杉醇 92例,多西紫杉醇 单药94例,10,蒽环类失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选赫赛汀联合紫杉醇 或赫赛汀联合多西紫杉醇作为一线方案。 赫赛汀联合紫杉醇加卡铂比赫赛汀联合紫杉醇更好 赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨，比赫赛汀联合多西紫杉醇疗效更好,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则 (2),11,Wardley AM,et al.J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫赛汀联合多西紫杉
6、醇加卡培他滨 一线治疗比两药方案可显著延长PFS,赫赛汀联合多西紫杉醇,赫赛汀联合多西紫杉醇 加卡培他滨,(PFS指疾病进展事件或死亡),12,HTX方案一线治疗显著延长患者TTP,Wardley AM,et al.J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫赛汀联合多西紫杉醇 加卡培他滨,赫赛汀联合多西紫杉醇,(TTP仅指疾病进展),13,赫赛汀联合紫杉醇加卡铂， ORR 和 PFS显著优势, Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry(IHC) st
7、aining score of 3+; *Overall survival for IHC 3+ patients.,Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,14,辅助治疗【TCH】比AC至T好。,15,紫杉类化疗药物治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则(3),曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 2003)吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC
8、2004)卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004),16,HER2阳性、 同时ER和/或PR阳性的复发转移乳腺癌，赫赛汀可以联合芳香化酶抑制剂治疗,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则 (4),17,Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点,总 生 存 率,月,11.3月,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxon p 值*,0.048,中位 OS (月),28.5 17.2,发生事件,58 20,An + H (n=103) An (n=31) ,TanDEM： 赫赛汀联合阿那曲唑显著延长OS,Kaufman et a
9、l. J Clin Oncol 27：5529-5537.,17.2月,28.5月,单用阿那曲唑31例 剔除转组后交叉的患者,阿那曲唑 + 赫赛汀103例,18,曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续曲妥珠单抗还是停药?,我们80年代提出的“效不更方，无效必改”的治疗理念； 在当今受到部分冲击。,19,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略,20,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,21,HER-2阳性乳腺癌辅助治疗基本原则,赫赛汀
10、用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。 因此NCCN和中国抗癌协会临床实践指南，都推荐赫赛汀作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。,22,曲妥珠单抗辅助治疗选择的方案（1）,多柔比星(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂 4 mg/kg） 或三周一次 6 mg/kg（首剂8mg/kg），共 1 年,多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6 每 21天1个周期，共6个周期 同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年,曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首
11、剂 8 mg/kg） 每 3周方案，治疗时间为1年,23,赫赛汀辅助治疗选择的方案（2）,24,曲妥珠单抗辅助治疗用法用量,4 mg/kg IV 90分钟 d1,初次负荷剂量,维持剂量,2 mg/kg IV 30分钟，每周1次,8 mg/kg IV 90分钟 d1,6 mg/kg IV 90分钟，每3周1次,周 疗：,三周疗：,持续1年,先注射用水溶解，后置250毫升生理盐水内点滴,25,曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题,HERA 研究 4 年随访结果显示，初始未接受赫赛汀治疗，延迟使用也可以获益， 辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以使用 1 年曲妥珠单抗,26,HER2阳性小肿瘤（
12、0.6-1cm）的治疗,既往研究纳入为原发灶大于1cm患者， 但临床回顾性研究证实，0.6-1cm的HER2阳性、小肿瘤使用曲妥珠单抗能降低复发风险，原发灶较小（0.6-1cm）但伴高危因素者， 如分级差、Ki67高、脉管癌栓等可考虑赫赛汀的辅助治疗,27,辅助赫赛汀治疗小肿瘤的研究,2002至2008年 入选标准：浸润性乳腺癌、1-10mm、HER2过表达 排除标准：淋巴结转移、既往浸润性乳腺癌史、肿瘤核心含80%导管原位癌、微侵润灶和多病灶/多点病变 共收集97例合格病例 41例（42%）接受曲妥珠单抗辅助治疗， 通常为HR阴性、高Elston-Ellis分级、中/高度有丝分裂指数（MI）
13、,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,28,赫赛汀辅助治疗 HER2 阳性小肿瘤中 无一出现复发，RFS 达100%,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,中位随访:29m 未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现5例疾病复发 4例远处复发 1例复发后死亡 3例早期复发,29,eBC患者辅助赫赛汀治疗未使用辅助化疗 Dall P; Poster P1-12-21,研究表明赫赛
14、汀单药治疗对某些eBC患者是一具有吸引力的选择。RESPECT 研究 (N-SASBC07)将会阐明赫赛汀单药用于老年患者治疗的地位。,N=2422 eBC,单纯赫赛汀 (n=180),赫赛汀 +化疗 (n=2242),ML20315研究分析单纯接受赫赛汀治疗的患者,单药治疗和 联合治疗的 无复发生存率相似(p=0.38) 给予赫赛汀单药治疗的患者特征: 高龄患者；低心脏风险 低肿瘤分级,EBC/Small tumours,2011SABCS-EBC/小肿瘤,30,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2
15、阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,31,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,应考虑含赫赛汀的方案； 可选择辅助治疗推荐的方案，如TCH， 也可选择含蒽环类的联合方案，但是赫赛汀和蒽环同步使用不超过 4 周期。 术前、后辅助赫赛汀治疗总疗程 1 年。,32,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 （pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCR pCR,598 86,266 14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时
16、间（年）,0.32,p,0.0001,33,NOAH研究： 赫赛汀联合AT/TC/CMF新辅助化疗 能显著提高HER2阳性局部晚期乳腺癌pCR率,Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 37784,34,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,35,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(1),赫赛汀联合蒽环类化疗可以增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。 解救治疗不推荐赫赛汀联合蒽环类化疗辅助治疗要在蒽环以后使用赫赛汀 新辅助治疗可以在严密观
17、察下，赫赛汀同步联合短程蒽环类化疗（4周期 ）,36,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(2),在临床试验中，发生率不高且多数可以恢复， 但应该注意这批入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。 临床实践中要全面评估后再开始应用赫赛汀 使用期间应该每 3 个月监测左室射血分数 若病人患无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每 68 周1次),37,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少 4 周 左室射血分数（LVEF) 较治疗前下降，16 个百分位点 或 LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF较疗前下降，10个百分位点并每 4 周检测 1次 LVEF 随访 恢复使用曲妥珠单抗
18、永久停止使用曲妥珠单抗,38,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少4周 恢复使用曲妥珠单抗 48 周内 LVEF 回升至正常范围 或虽 LVEF 较治疗前下降 ，但在 15个百分位点以内 永久停止使用曲妥珠单抗,39,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少4周 恢复使用曲妥珠单抗 永久停止使用曲妥珠单抗 LVEF 持续下降8周 或者 3 次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗,各研究证实曲妥珠单抗治疗的心脏事件发生率均低,1. Rastogi P, et al. 2007; 2. Perez EA, et al. 2008 3. Slamon D, et a
19、l. 2009; 4. Procter M, et al. 2010,NCCTG N9831 ACTH (n=570)2,3.3%,BCIRG 006 ACTH (n=1068)3,2%,BCIRG 006 TCH (n=1056)3,0.4%,NCCTG N9831 ACTH (n=710)2,2.8%,HERA CTH (n=1682)4,0.8%,时间 (年),累积发生率 (%),NSABP B-31 ACTH (n=947)1,3.8%,0,1,2,3,4,5,*心脏事件: 充血性心力衰竭或心源性死亡,长期随访显示，曲妥珠单抗治疗一年后的心脏事件*累积发生率维持低水平,41,蒽环类药物
20、，一旦超过累积剂量心脏毒性反应发生的机会就会明显增加,Jain KK,et al. J Clin Oncol. 1985 Jun;3(6):818-26,42,小 结 1， HER2不但是乳腺癌能否靶向治疗的预测指标，还是重要的预后指标； 2， HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，治疗应该首选包含曲妥珠单抗的治疗 3，曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗进一步延长MBC生存 4，HER2阳性、同时ER和/或PR阳性的复发转移乳腺癌，赫赛汀可以联合芳香化酶抑制剂治疗 5， HERA 研究 结果显示，初始未接受赫赛汀治疗，延迟使用也可以获益，辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以再使用 1 年曲妥珠单抗,43,小 结,6，曲妥珠单抗可用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗 7，曲妥珠单抗可用于HER2阳性乳腺癌的辅助化疗、辅助放疗、辅助内分泌治疗联用 8，中华癌症基金会有援助项目：用6支送1年（大约14支），个人支付约14万元,44,Thanks,
