1、 湖南工程学院课 程 论 文学院 化学化工学院 班级 姓名 学号 课程论文题目 Mitsunobu 反应研究进展 课程名称 科学前沿讲座 评阅成绩 成绩评定老师签名 日期： 2014 年 09 月 25 日0Mitsunobu 反应研究进展摘要 Mitsunobu 反应可以在温和的中性反应条件下形成 CO, CN, CS, CC 等键, 因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化, 是一个比较重要的反应. 关键词 Mitsunobu 反应; 研究; 进展; 合成; 综述Recent Progress of Mitsunobu ReactionAbstract Mitsunobu
2、 reaction is one of the most efficient methods for the construction of the CO, CN,CS and CC bonds under mild and neutral conditions which is widely used in the total synthesis of various natural products and the transformation of functional group, and this paper reviews the recent progress of such r
3、eaction.Keywords Mitsunobu reaction; research; progress;synthesis; review官能团的转化在有机合成化学中占了极其重要的地位, 我们在合成中经常需要进行官能团转化, 构建新的化学键, 如 CO, CN, CS, CC等化学键. 而 Mitsunobu 反应 1(Eq. 1)是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二异丙酯 (DIAD)和三苯基膦作用下 ,醇类化合物和酸性化合物发生分子内或分子间脱水反应, 形成CO, CN, CS, CC等键的反应. 它最早是在1967 年由Mitsunobu 等 2发现. Mitsuno
4、bu 反应一般是在温和的中性条件下进行的, 同时, 如果是手性醇参加反应, 醇羟基所连碳原子的绝对构型一般会发生翻转, 因此 , Mitsunobu 反应广泛应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化, 是一个应用范围较为广泛的反应. 本文就近年来 Mitsunobu 反应的研究进展作一简要的综述.1 Mitsunobu 反应的机理研究Mitsunobu1认为, 该反应经过如 Scheme 1 所示四个过程. (a) DEAD (1)和三苯基膦( 2)进行加成, 形成季鏻盐 3, (b)对季鏻盐 3 进行质子化, (c)形成烷氧鏻盐 4,(d)发生SN2 型取代反应, 构型发生翻转, 生成
5、产物R 2X.这是一个氧化还原反应, 三苯基膦被氧化成为三苯氧膦, 偶氮二碳酸二乙酯被还原成为肼二碳酸二乙酯.1近年来, 对 Mitsunobu 反应机理研究得比较多 35,美国化学家 Varasi 等结合以前的研究基础, 以及自己在实验中发现的一些现象, 用 31P NMR 对 Mitsunobu 反应进行了仔细的研究. 结合实验结果, 他提出了如 Scheme 2 所示的反应机理. 他发现, 酸性化合物在反应过程中加入的时间不同, 反应的机理就有所不同. 反应的第一步仍然是 DEAD (1)和三苯基膦(2)进行加成, 形成季鏻盐 3. 当 3 形成时酸存在于反应体系中, 或者此时加入酸,
6、季鏻盐 3 就会马上发生质子化形成中间体 5. 此时加入醇, 中间体 5 就会缓慢的形成鏻盐 4, 接着发生S N2取代反应并生成产物. 当 3 形成时, 如反应体系中没有酸存在, 此时加入醇, 一半季鏻盐 3 会与醇发生反应,形成二烷氧基鏻盐 6, 在此时加入酸, 剩下的季鏻盐会发生质子化生成 5, 而 6 也会很快和酸发生反应生成鏻盐 4, 同时释放出一半的醇去和中间体 5 发生反应. 在此反应过程中, 从 5 到 4 的反应过程非常慢, 从 6 到 4 的反应过程则非常快.2 Mitsunobu 反应完成的官能团转换通常, 邻溴代醇类化合物的醚化比较困难, 尤其是形成芳基醚的情况. Sa
7、nthosh 等 6用 Mitsunobu 反应实现了这一过程(Scheme 3), 酚和邻溴代醇吡喃化合物在 Mitsunobu 反应条件下进行醚化, 条件温和, 产率和立体选择性都比较好. 有趣的是, 顺式化合物 7 与酚在 Mitsunobu 反应条件下醚化, 得到反式的醚化物 8, 而反式化合物 9 与酚进行同样的反应, 也得到了反式的醚化物 8. 这一立体选择性与通常 Mitsunobu 反应中的立体选择性有所不同, 可能是位阻原因造成的.2光学纯的芳基环氧化合物在天然产物的手性合成中具有很重要的作用, 它一般是通过立体选择性环氧化的方法进行合成, 但对于末端烯烃如苯乙烯 , 环氧化
8、比较困难 . Weissman 等 7用 Mitsunobu 反应轻松地拿到了手性芳基环氧化合物. 他先将苯乙烯化合物 10 用 Sharpless 不对称双羟化反应进行双羟化得到邻二醇化合物 11, 继而在 Mitsunobu 反应条件下进行分子内醚化,以大于99 %的 ee 值得到手性芳基环氧化合物 12 (Scheme 4). 这一反应对于芳环上连有拉电子基团的化合物比较有效. 因为 Sharpless 不对称双羟化反应和 Mitsunobu 反应都易于操作, 使得这一反应在有机合成中的应用前景比较广阔.合成取代肼类化合物是近年来研究的热点. Jamart8以化合物 13 为原料, 通过
9、 Mitsunobu 反应合成了化合物 14, 然后脱去邻苯二甲酰基就可以得到1,1-二取代的肼 15 (Scheme 5). 从而证明化合物 13 在 Mitsunobu 反应中是一个很好的酸, 可以和一级、二级或者苄基醇进行烷基化反应.Rafferty9用 Mitsunobu 反应发展了一条合成取代苄胺的新方法. 用活化的苄醇 16 和取代的胺进行 Mitsunobu 反应 , 以较好的产率得到了取代的苄胺 17(Eq. 2). 这些苄胺是合成一些杂环化合物的关键中间体.Gougoutas10发展了一种合成磺酸酯的新方法. 他是在 Mitsunobu 反应条件下用手性的二级醇 18 和甲磺
10、酸进行酯化, 得到构型翻转的磺酸酯 19 (Eq. 3).膦酸酯的应用比较广泛, 但以往合成膦酸酯的方法都比较烦琐. Campbell11,12将 Mitsunobu 反应应用到膦酸酯的合成上, 反应简便 , 产率也都比较高, 这一方法对于那些位阻比较大的膦酸化合物和醇也有较3好的效果(Eq. 4).Zbiral13用苯硫酚和醇22在 Mitsunobu 反应条件下合成硫醚 23, 同时化合物的绝对构型发生翻转(Eq. 5).Dziadulewicz14发现咪唑 25 可以和醇 24 在 Mitsunobu 反应条件下反应, 得到N -烷基取代的咪唑26(Eq. 6). 这一方法简便易行 ,
11、收率也比较好, 为合成手性的离子液提供了原料.Silks15用 Mitsunobu 反应对硒化物进行烷基化. 硒化物 27 和醇或者卤代物在 Mitsunobu 反应条件下进行反应, 分别以 82 %92 %和 76 %97 %的产率得到了 Se 烷基化产物 28 (Eq. 7).Jackson16,17用一级胺 29 和二氧化碳在 Mitsunobu条件下反应, 合成了异氰酸酯 33. 当用三苯基膦反应时, 只有烷基胺的产率较高 , 而用三丁基膦反应时, 烷基胺和芳基胺的收率都很好. 他认为反应是这样进行的, 一级胺先和二氧化碳反应生成化合物 30, 30 再和 Mitsunobu 反应的中
12、间体进行反应, 生成中间体 31 和 32, 32 脱去 31 上的氢, 生成异氰酸酯 33 (Scheme 6).4在 Mitsunobu 反应条件下也可以发生碳烷基化反应, 生成新的碳碳键. 一般情况下, Mitsunobu 反应在碳碳键的形成中应用不大, 主要是因为一般碳氢键氢的酸性都比较弱 . Macor18用邻硝基芳基乙腈 34 作为酸, 与醇发生 Mitsunobu 反应, 形成碳碳键, 生成化合物 35(Eq. 8).化合物 36 也可以作为酸在 Mitsunobu 条件下和手性醇发生反应形成手性的碳碳键 19(Eq. 9). 它可以作为丙二酸二乙酯的替代物, 相比丙二酸二乙酯来
13、说它有两个优点, 一是避免了二烷基化反应, 二是有其他官能团存在时反应不受影响.丙二酸二三氟乙酯(38)在经典的 Mitsunobu 反应条件下可以和一级醇、部分二级醇发生反应, 得到单烷基化或者双烷基化产物 39 (Eq. 10). 它在 Mitsunobu 烷基化反应中可以作为方便实用的碳亲核试剂 20.Meldrum 酸 40 在有机合成中是一个非常有用的合成子 . 它同烯丙醇和苄醇进行 Mitsunobu 烷基化反应,得到了很高产率的二烷基化产物 4121. 这是 Mitsunobu 反应首次应用于高度烯醇化并含有 -二羰基环状化合物的碳烷基化反应(Eq. 11).3 Mitsunob
14、u 反应在合成复杂化合物中的应用杯环芳烃在 20 世纪得到了广泛的发展, 主要是因为其对反应具有区域选择性. Bitter22首次用 Mitsunobu 反应实现了对叔丁基硫代杯环芳烃 42 的选择性氧烷基化, 得到 1,3 醚化的产物 43. 可以在杯环芳烃上面接上不同的官能团, 从而以简捷的方法得到了用别的方法不易得到的含有反应活性官能团的中间体(Eq. 12).5Bitter23用对叔丁基硫代杯环芳烃 42 和低聚 1,2-乙二醇进行 Mitsunobu 偶联, 得到 1,3-杯冠化合物44. 这一新方法的优点有: 反应时间短, 条件温和, 产率与其他环化方法接近等. 这一方法可以大量地
15、制备1,3-杯冠化合物, 从而为 1,3-杯冠化合物的合成提供了简便的方法(Eq. 13).Mulzer24发展了一条新的而且很有效的合成手性 -氨基酸的路线. 此路线的关键步骤是手性二级烯丙醇 45 与邻苯二甲酰亚胺进行 Mitsunobu 反应, 得到构型完全翻转的氨基醇化合物 46 , 经过官能团转化, 最终得到手性 -氨基酸 47 (Scheme 7).Etoposide (48)是一种已经应用于临床的治疗肺癌的药物, 研究表明 , 它很容易被水解或者发生差向异构化, 生成羟基酸或者顺式的内酯酮. Kadow25报道了一种简单的方法, 将化合物 48 转化为内酰胺 52, 他认为内酰胺
16、 52 不容易水解和发生差向异构化, 同时又保持了化合物 48 的抗癌活性. 先将 48 与肼在MeOH/AcOH 体系中回流, 可以得到化合物 49. 49 与过量的苯甲醛反应, 得到化合物 50. 化合物 50 进行分子内的 Mitsunobu 环化反应 , 得到预期的环化产物 51. 将 51 用 Raney 镍进行还原, 就得到了内酰胺 52 (Scheme 8) .6Danishefsky26在合成大环化合物 15-Aza-dEpoB(59)时, 用 Mitsunobu 反应作为关键步骤, 翻转羟基的构型, 同时引入氮原子 . 他用手性醇 53 与叠氮酸发生 Mitsunobu 反应
17、, 得到构型翻转的叠氮化合物 54, 接着进行钯催化下的 Suzuki 偶联反应得到化合物 55. 还原 55 的叠氮基成氨基, 用 Boc 保护氨基得到化合物 56. 56 进行 Ru 催化下的 Noyori 还原, 生成化合物 57. 脱去化合物 57 中的 Boc 保护基, 将酯水解成酸, 分子内关环,得到化合物 58, 脱去 Troc 保护基 , 最终合成了大环化合物 59 (Scheme 9).71996 年 Hoger27将 Mitsunobu 反应首次用于以芳基醚作为连接骨架的树枝状化合物的合成中, 如Scheme 10 所示 . 他以 3-羟基间苯二甲酸酯 60 为起始原料 ,
18、 用硅试剂保护酚羟基得到化合物 61, 还原酯基得到二醇化合物 62. 化合物 62 和化合物 60 发生 Mitsunobu 反应, 得到了一级树枝状化合物 63, 脱去 63 的硅保护基得到化合物 64, 64 继续与 62 进行 Mitsunobu 反应, 就可以得到二级树枝状化合物 65.8为了寻找比抗坏血酸 66 具有更好活性的化合物,人们一般对抗坏血酸进行碳烷基化或者氧烷基化, 合成抗坏血酸的衍生物. 但由于抗坏血酸上面含有四个羟基 , 对其选择性氧烷基化比较麻烦. Hindsgaul28用 Mitsunobu 反应实现了对抗坏血酸 3 位羟基的选择性烷基化, 如 Scheme 1
19、1 所示. 将抗坏血酸的 DMF溶液在-78 下与 DEAD、三苯基膦混合, 然后与醇发生反应得到单一的产物, 经过与文献对比, 确定此产物为 3-氧烷基化产物 68. Hindsgaul 认为反应是经过 67 这个中间体进行的. 利用这一反应, 通过两次 Mitsunobu 反应, 还可以得到 2,3-不同取代的二烷基化产物 . 这一反应的优点, 一是不需要保护 5,6-位的羟基, 缩短了反应步骤;二是一般的醇都可以进行反应, 原料易得; 三是反应条件温和, 易于操作.Ko29发现顺式的 ,- 二羟基酯类化合物进行 Mitsunobu 反应时, 对于 位的羟基有完全的区域选择性(Scheme
20、 12). 他将 ,-不饱和酯 69 用 Sharpless 不对称双羟化试剂进行双羟化, 得到顺式的,-二羟基酯 70, 70 再与叠氮酸进行 Mitsunobu 反应, 就得到反式的 -羟基- -叠氮基酯 71. 如果 70 先与 PPTS 进行 Mitsunobu 反应, 得到反式的 -羟基 - 对甲苯磺酯基酯 72, 接着用叠氮基取代对甲苯磺酯基就可以得到顺式的 -羟基-叠氮基酯 73. 在这几步反应中, 顺式的 ,-二羟基酯类化合物进行 Mitsunobu 反应时, 只有 位的羟基参与反应, 位的羟基几乎不参与反应, 表现出完全的区域选择性. Ko 的解释是: 由于酯基的拉电子效应使
21、得 位的羟基具有更强的酸性, 同样的效应使得 位的羟基氧上的非键合电子具有更强的亲核性. 那么在适当的条件下, 亲电试剂将会选择同 位的羟基进行反应. 由于这一选择性, 就可以由顺式的 ,- 二羟基酯类化合物得到顺式的和反式的一对非对映异构化合物, 这样就使得 Sharpless 不对称双羟化反应的应用更加广泛 .9周其林等 30将消旋二级醇 76 与邻苯二甲酰亚胺 75 在手性环状膦胺试剂 74 及 DEAD 存在下进行 Mitsunobu 反应 , 得到了取代的二酰亚胺(+)-77 以及没有反应的光学纯的醇(+)-76 (Eq. 14). 这样就达到了对二级醇进行拆分的目的, 这在有机合成
22、中是非常有用的. 尽管目前这一反应的非对映选择性还不是太好, 但如果找到比较好的手性膦试剂, 非对映选择性将会得到相应提高.Chandrasekhar31用(1S)-2-酮蒎酸 79 作为手性辅助剂, 在 Mitsunobu 反应条件下对消旋的二级醇 78 进行拆分, 得到没有反应的醇及相应的酯 80, 反应的非对映选择性比较高 , de 值大于 75 % (Eq. 15). 将得到的酯水解后, 得到手性的醇. 这样就将消旋的二级醇拆分得到了一对对映异构体, 反应的收率在 75 %左右, ee 值在 80 %左右.近年来人们对 Mitsunobu 反应的研究和应用在不断深入, 尤其在天然产物的
23、全合成方面应用较多. 如张雅文等 32用 Mitsunobu 反应对化合物 81 的羟基进行苯基化作为关键反应步骤, 合成了(4S)-苯氧基-(S)-脯氨酸 82(Scheme 13).10潘鑫复等 33将 Mitsunobu 反应应用在 1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成中 , 作为构建手性 1,4-苯并二氧六环骨架的关键步骤(Scheme 14).Hughes 等 34利用 Mitsunobu 环化反应作为关键步骤, 合成了 Bassiatin 及其立体异构体. 在 Mitsunobu 环化反应中, Marianne 发现反应物的滴加速度影响着产物的立体构型(Scheme 15)
24、.11Lepore 等 35发现超声波可以加速酚与醇的 Mitsunobu 反应速度 , 尤其是空间位阻比较大的时候更能得到比较好的效果(Scheme 16).Alvarez 等 36采用 Mitsunobu 反应和 Baeyer-Villiger 反应作为关键步骤, 采用固相合成法合成了片螺素 L, U(Scheme 17), 这也是首次利用固相合成片螺素 .4 结束语综上所述, 在温和的 Mitsunobu 反应条件下, 醇类化合物和酸性化合物发生反应, 形成 CC, CO, CN, CS 等新化学键, 而且, 对于手性醇类化合物, 其绝对构型在反应后一般都发生翻转. 因此, Mitsun
25、obu 反应广泛用于天然产物的全合成, 可以合成一些结构特殊的化合物, 用于官能团的转化、保护以及化合物构型的转化等方面. 可以预见, 随着人们对其研究的深入, 它的用途必将更加深入和广泛.12References1 Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1.2 Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380.3 Crich, D.; Dyker, H.; Harris, R. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 257 and references therein.4 Var
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