1、对乙酰氨基酚片工艺验证方案编号： VP-P-004(2008)-1对乙酰氨基酚片工艺验证方案审批表验证方案名称 对乙酰氨基酚片工艺验证方案方案编号 VP-P-004(2008)-1制订部门 生产部制订人拟验证日期 2008 年 01 月2008 年 02 月制订日期 2007 年 12 月 26 日生产部审核意见年 月 日质量部审核意见年 月 日验证组长批准意见年 月 日目录1验证目的2范围3. 验证组织及职责4产品处方5工艺流程图6相关文件7生产检验用仪器设备检查8. 工艺考察计划和验证合格标准8.1 原辅料、包装材料备料前检测8.2 制粒工序参数变量的考察8.2.1 工艺参数与接受标准8.
2、2.2 评估项目8.2.3 评估方法8.2.4 接受标准8.2.5 记录样式8.3 总混工序参数变量的考察8.3.1 工艺参数与接受标准8.3.2 评估项目8.3.3 评估方法8.3.4 接受标准8.3.5 记录样式8.4 压片工序参数变量的考察8.4.1 工艺参数与接受标准8.4.2 评估项目8.4.3 评估方法8.4.4 接受标准8.4.5 记录样式8.5 成品检验结果8.5.1 评估项目8.5.2 评估方法8.5.3 接受标准8.5.4 记录样式9取样计划9.1 取样计划9.2 记录样式10验证报告11.结论与批准12.再验证13附录14.参考文献1验证目的确认在现行工艺在现有设备条件下
3、能否生产出质量合格、均一、稳定的对乙酰氨基酚片。2范围此次验证包括 3 个批次的对乙酰氨基酚片，批量 80 万片，片剂外观为白色椭圆形片,片面有公司的缩写标志,采用主要设备详见生产检验用仪器设备检查，按照药品生产质量管理规范（98 版） 要求连续生产 3 个批次，并按计划取样、监测，按法定的质量标准、分析方法进行检测，考察现行工艺是否能生产出质量稳定合格的产品。3. 验证组织及职责3.1 验证领导小组3.1.1 成员成员 职务 姓名组长 主管副总生产部经理质量部经量组员设备部经理3.1.2 职责负责验证方案的审批负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。负责验证数据及结果的审核负责验证报
4、告的审批负责发放验证证书确认再验证项目及周期3.2 验证项目小组3.2.1 成员3.2.2 职责3.2.2.1 组长职责：组织制订验证方案组织验证的实施收集、审核各项验证试验记录，制定验证报告，并报验证领导小组审批。3.2.2.2 设备部职责参与验证方案的制定工作负责仪器、仪表的校准，保证设备的正常运转3.2.2.3 质量部职责参与验证方案的制订工作制定取样计划，安排取样相关的检测、分析及数据统计3.2.2.4 生产部职责起草验证方案的制定和验证报告组织生产和验证的实施4产品处方千片处方：对乙酰氨基酚 300g 羟丙纤维素 7.56g 羧甲淀粉钠 6g 预胶化淀粉 19.2g糊精 4.8g十二
5、烷基硫酸钠 0.6g硬脂酸镁 3.24g 制成 1000 片组长生产部设备部质量部5工艺流程图见附图6相关文件检查相关文件资料是否齐全并是现行版本。表 1 文件资料清单文件名称 存放地点 备注对乙酰氨基酚片工艺规程 生产部、质量部、档案 室各工序标准操作规程 生产部、档案室各设备标准操作规程 设备部、档案室对乙酰氨基酚片产品档案 生产部、档案室与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准 质量部、档案室清洁、及清场相关文件 生产部、档案室生产环境和公共介质监测相关文件 质量部、档案室产品工艺流程图 生产部、质量部、档案 室7生产检验用仪器设备检查检查生产检验用仪器设备是否经验证或校验合格，状态是否
6、正常。表 2 设备清单设备名称 型号 设备编号槽形混合机 CH-200 E124摆荡颗粒机 YK-160 E126高效沸腾干燥机 GFG120 E008多维混合机 SBH-800 E130全自动高速压片机 GZP-40 E131泡罩机 DPP-250II E121电子天平 BS200S E028电子天平 AE240 E100智能崩解仪 JB-II E040电热恒温培箱 HH.B11360S E033电热恒温培箱 HH.B11420 E034生化培养箱 SHP-200B E1048. 工艺考察计划和验证合格标准8.1 原辅料、包装材料备料前检测对原辅料、包装材料进行备料前检测，质量管理部门需对原
7、辅料逐一进行检验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单（见表 A） ，包括供应商、包装情况、有效期等。表 3 原辅料、包材来源及质量相关情况等原辅料名称 质量标准 批号 生产厂家 化验结果（附QC 报告单） 其他对乙酰氨基酚 中国药典 2005 年版二部羟丙纤维素 中国药典 2005 年版二部羧甲淀粉钠 中国药典 2005 年版二部预胶化淀粉 中国药典 2005 年版二部糊精 中国药典 2005 年版二部硬脂酸镁 中国药典 2005 年版二部十二烷基硫酸钠 中国药典 2005 年版二部药用 PVC YBB00212005药用铝箔 YBB001520028.2 制粒工序参数变量的考察
8、8.2.1 工艺参数与接受标准表 4 制粒工序参数批号 混合时间（min） 40min 纯化水用量 Kg样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9干燥时间 10min 10min 10min 15min 15min 15min 20min 20min 20min水分 %平均值8.2.2 评估项目水分分析8.2.3 评估方法8.2.3.1 按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片中间体检验规程 （SOP-QD-？-2）检测制粒后的水分。8.2.4 接受标准水分均应符合对乙酰氨基酚片半成品质量标准(QS-IM-016-1)标准，水分应在 1.0-3.0%。8.2.5 记录样式制粒工序检查记录表
9、48.3 总混工序参数变量的考察8.3.1 工艺参数与接受标准表 5 总混工序参数实际参数或结果批号项目 设计参数标准混合时间（min ） 50min 混合转速 800rmin8.3.2 评估项目含量及含量均匀度； 8.3.3 评估方法按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片中间体检验规程 （SOP-QD-？-2）检测混合粉的含量，并计算含量的 RSD 值。8.3.4 接受标准含量均应符合对乙酰氨基酚片中间体质量标准(QS-IM-？-2)，含量 RSD 应1.5%。8.3.5 记录样式总混工序参数表 5、总混工序取样记录见表 6、总混记录表 7、含量均匀度检查记录见表8。8.4 压片工序参
10、数变量的考察8.4.1 工艺参数与接受标准表 6 压片工序参数实际参数或测试结果项目 设计参数标准 （内控）批号压片机运行速度 12 万粒/h8.4.2 评估项目外观、片重差异、溶出度、脆碎度。8.4.3 评估方法8.4.3.1 按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片半成品检验规程 （SOP-QD-？-1）检测半成品的外观、溶出度、脆碎度、片重差异，并计算溶出度的 RSD 值。8.4.4 接受标准外观、装量差异、脆碎度、溶出度均应符合对乙酰氨基酚片半成品质量标准(QS-IM-016-1)标准，崩解时限 RSD5.0%，8.4.5 记录样式压片工序参数表 9、 压片工序取样记录表 10、脆
11、碎度检查结果表 11、溶出度检查结果表12、装量差异检查表 13、外观质量检查表 148.5 成品检验结果8.5.1 评估项目性状、装量差异、溶出度、含量、有关物质、微生物限度检查。8.5.2 评估方法按半成品、成品取样规程 （SOP-QD-033-1）抽取成品样品，按对乙酰氨基酚片检验规程 （SOP-QD-065-2）检测，确认检测结果是否符合质量标准。8.5.3 接受标准符合对乙酰氨基酚片内控标准 （QS-FM-？-2） 。8.5.4 记录样式成品质量检测结果见表 159取样计划9.1 取样计划9.1.1 混合工序混合后上、中、下 3 个不同的部位分别取样，每个样品 10 g。取样分布如下
12、图： 9.1.2 压片工序每 15 分钟取样检测装量差异、外观,每次取样量为 20 片，直至 300 分钟。每 30 分钟检测一次脆碎度,每次取样量为 10 粒，总取样次数不少于 6 次。9.2 记录样式取样记录样式见表 11、表 1310验证报告根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证活动符合验证方案中各项要求。11.结论与批准验证领导小组对验证结果进行审核与批准。审核内容应包括以下内容：（1）验证测试项目是否有遗漏。（2）验证实施过程中，对验证方案，有无修改，修改原因及依据，是否经批准。（3）验证记录是否完整（4）验证结果是否符合标准，要求。是否有偏差及
13、对偏差的说明是否合理，是否需要进一补充实施。审核通过后验证负责人签发验证报告及验证证书。12.再验证确定再验证方法与周期。13附录13.1 工艺流程图13.2 记录格式表 1 文件资料检查表 2 生产用设备检查表 3 原辅料检查表 4 制粒工序参数记录表 5 总混工序参数记录 表 6 总混工序取样记录表 7 总混记录表 8 含量均匀度检查结果表 9 压片工序参数记录表 10 压片工序取样记录表 11 脆碎度检查结果记录表 12 溶出度检查结果表 13 装量差异检查记录表 14 外观质量检查表记录表 15 成品检查结果记录14.参考文献1.药品生产验证指南2003 年版表 1 文件资料检查文件名
14、称 存放地点 检查结果对乙酰氨基酚片工艺规程 生产部各工序标准操作规程 生产部、档案室各设备标准操作规程 设备部、档案室对乙酰氨基酚片产品档案 生产部、档案室与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准 质量部、档案室清洁、及清场相关文件 生产部、档案室生产环境和公共介质监测相关文件 质量部、档案室产品工艺流程图 生产部、档案室供应商档案 质量部结论检查人： 日期：表 2 生产检验用设备检查设备名称 型号 设备编号 检查结果槽形混合机 CH-200 E124摆荡颗粒机 YK-160 E126高效沸腾干燥机 GFG120 E008多维混合机 SBH-800 E130全自动高速压片机 GZP-40 E
15、131泡罩机 DPP-250II E121电子天平 BS200S？ E028电子天平 AE240 E100智能崩解仪 JB-II E040电热恒温培箱 HH.B11360S E033电热恒温培箱 HH.B11420 E034生化培养箱 SHP-200B E104结论检查人： 日期：表 3 原辅料、包材来源及质量相关情况等原辅料名称 质量标准 批号 生产厂家化验结果（附QC 报告单）其他对乙酰氨基酚 中国药典 2005 年版二部羟丙纤维素 中国药典 2005 年版二部羧甲淀粉钠 中国药典 2005 年版二部预胶化淀粉 中国药典 2005 年版二部糊精 中国药典 2005 年版二部硬脂酸镁 中国药
16、典 2005 年版二部十二烷基硫酸钠 中国药典 2000 年版二部药用 PVC YBB00212005药用铝箔 YBB00152002结论检查人： 日期：表 4 制粒工序参数批号 混合时间（min） 40min 纯化水用量 Kg样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9干燥时间 10min 10min 10min 15min 15min 15min 20min 20min 20min水分 %平均值检查人： 日期：表 5 总混工序参数批号项目 设计参数总混时间（min ） 50min混合速度 800rh结论检查人： 日期：表 6 总混工序取样记录对乙酰氨基酚片工艺验证规格 :0.3g验证方案编号:
17、VP-P-020(2007)-1工序：总混工序批号 混合时间 样品编号 取样量 取样人 取样日期1#2#50min3#1#2#50min3#1#2#50min3#表 7 总混记录批号 日期 混合速度 800r/min 样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9混合时间 30min 30min 30min 40min 40min 40min 50min 50min 50min含量平均值与 RSD 平均值= RSD= 平均值= RSD= 平均值= RSD=表 8 含量均匀度检查结果批号 取样日期 报告日期 报告人样品号 1# 2# 3# 平均值 RSD%水分%含量%表 9 压片工序参数项目 参数 批
18、号压片机速度 12 万粒h结论检查人： 日期：表 10 压片工序取样记录对乙酰氨基酚片工艺验证规格 :0.3g验证方案编号:VP-P-020(2007)-1工序：压片工序批号 压片时间 样品编号 取样量 取样人 取样日期30min 1#60min 2#90min 3#120min 4#150min 5#180min 6#30min 1#60min 2#90min 3#120min 4#150min 5#180min 6#30min 1#60min 2#90min 3#120min 4#150min 5#180min 6#表 11 脆碎度检查结果批号 取样日期 报告日期 报告人样品号 1# 2#
19、 3# 4# 5# 6# 平均值脆碎度表 12 溶出度检查结果批号 取样日期 报告日期 报告人样品号 1# 2# 3# 4# 5# 6# 平均值 RSD%溶出度%结论检查人 日期表 13 装量差异检查品名 批号 中限 范围每片重时间 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10平均值最小值最大值最大偏差结论检查人： 复核人： 日期： 年 月 日表 14 外观质量检查表品名 批号检查时间 外观质量 检查时间 外观质量 检查时间 外观质量检查人： 日期： 年 月 日表 15 成品检验结果项目参数（均为内控标准）批号外观装量差异水分（% ）有关物质溶出度（% ）含量（% ）微生物限度结论检查人： 日期：
