1、. 124 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 综述 Review 1. 前言 PVC 的医用制品很多 ，如输液器 、血液透析管 、血袋 等 ，被广泛应用于临床中 。我国医用 PVC 树脂增塑剂主要 为邻苯二甲酸二辛酯（DEHP ） ，其对人体健康存在威胁 1 。 随着国外对邻苯类增塑剂法规管控越来越严 ，国家食品药 品监督管理总局在输液器注册指导原则中提出增塑剂不再 局限于 DEHP ，所以更安全的增塑剂将会逐渐替代 DEHP 。 TOTM 具有良好的塑化性能 、挥发性小 、耐高温 、耐迁移 等优点 2 ，是一种耐热和耐久性的增塑剂 3 。
2、虽然 TOTM 已经有 30 多年的医用应用历史 ，但国内外对 TOTM 在医 疗器械上的研究远远没有 DEHP 多 。随着近几年新型增塑 剂增塑的医疗器械产品被许可 ，国内对 TOTM 增塑医用产 品的研究才逐渐兴起 4 。因此 ，本文就目前国内外 TOTM 在医用产品中的应用研究以及相关毒性进行综述。 2.TOTM 的毒性 5 急性毒性 ：大鼠口服或腹腔注射试验表明 ，LD50 大于 2000mg/kg 和 3200mg/kg。 重复剂量毒性 ：一份 1985 年 CMA 报告对雌雄 Fisher -344 大鼠分别按 0、184、650、1826mg/kg/d 食用 TOTM 为期 28
3、 天 ，结果表明对照组和试验组在体重上无显著性差 异，但是在 650mg/kg/d 和 1826mg/kg/d 组中，肝重量、血 清蛋白 、胆固醇水平 、棕榈酰辅酶 A 氧化以及过氧化氢酶 活性存在差异，因此得出 NOAEL 为 184mg/kg/d 。 基因毒性 ：日本卫生部报告实施了埃姆斯试验 、细菌 回复突变试验 、中国仓鼠细胞染色体畸变试验 ，证明没有 引起细菌系统的基因突变和染色体畸 ，因此 TOTM 不具有 基因毒性。 生殖发育毒性 ：日本卫生部公布了 TOTM 的生殖发育 筛选毒性试验结果 ，雄性 NOAEL 是 100mg/kg/d ，雌性为 1000mg/kg。试验分别按 1
4、00、300 和 1000mg/kg/d 剂量强 饲雄性 SD 大鼠 46 天，雌性 SD 大鼠从交配前 16 天至哺乳 期 3 天 。结果发现 TOTM 对生殖能力 、生殖器官重量或者 卵巢的组织病理学外观 、一般外貌 、体重 、后代的尸体解 剖结果无影响。仅 300mg/kg/d 和 1000mg/kg/d 实验组中雄 性的精母细胞和精细胞下降。 3.PVC 医疗器械中 TOTM 的研究 3.1 与血液的相互作用 Miyamoto 等 6 采用血浆提取 PVC 血袋中的增塑剂 ， 结果发现对于 DEHP 增塑的血袋， 增塑剂的溶出量约 40g/ TOTM 增塑剂在 PVC 医用制品中的 研
5、究进展 王景春 汪洋 江西丰临医用器械有限公司 （江西 抚州 344100） 文章编号： 1006-6586(2016)06-0124-03 中图分类号： TQ414 文献标识码： B 内容提要： 相比聚氯乙烯 （PVC ）医用产品使用的传统增塑剂邻苯二甲酸二辛脂 （DEHP ） ，偏苯三酸三辛酯 （TOTM ） 不仅表现了优越的增塑效果 ，同时更具备了使用安全性 ，兼具了良好的应用特性和安全因素 ，具有很好的发 展前景和开拓空间 ，可用于替代 DEHP 。因此 ，本文综述了偏苯三酸三辛酯在医用产品中的应用研究以及相 关毒理性。 关 键 词： 偏苯三酸三辛酯 增塑剂 TOTM TEHTM 医疗
6、器械 125 . China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 综述 Review cm 2 ，而 TOTM 增塑的血袋都未检测出增塑剂的溶出。此外， 通过使用两种血袋储存中性粒细胞 ，对比测试中性粒细胞 的功能，研究发现 DEHP 增塑血袋与 TOTM 增塑血袋在细 胞数及 PH 值上基本无区别 。但是 ，对于 DEHP 增塑血袋 中粒细胞的趋化性及杀菌活性存在明显下降 ，而 TOTM 增 塑血袋保存的粒细胞这些活性都很好的保持 。研究结果表 明 ，粒细胞功能主要受血袋中渗出的 DEHP 影响 。另一项 血袋储存血液研究发现 ，使用 DEHP 增塑的
7、 PVC 血袋时 ， DEHP 会浸出到血小板浓缩液表层而使得血小板的有效使 用时间仅为 72h，之后就不能用作输液治疗了 。而 TOTM 增塑的血袋在储存血液 5 天后仍然能够维持血小板的功 效。Jones 等 7 也认为增塑剂渗透到血液中会对血小板粘附 和血小板凝聚产生影响 。Chiera 等 8 比较了三种不同含量 TOTM 增塑的 PVC 血袋对浓缩血小板的影响 ，研究表明 增塑剂的含量对浓缩血小板的活性及 PH 值基本没有影响 ， 但是随着增塑剂的用量减少 ，PVC 血袋氧气分压下降 ，二 氧化碳分压上升。 Zhao 等 9 研究结果表明血浆纤维蛋白原吸附性依赖于 所选用的增塑剂 、
8、表面增塑剂含量及吸附条件 （如吸附时 间 、纤维蛋白原溶度） ，对于 TOTM 增塑的 PVC 在一定纤 维蛋白原溶度时具有最强烈的血液反应 。当采用甲醇溶剂 清洗 PVC 片材用以减少表面增塑剂含量 ，发现清洗后的片 材对纤维蛋白原的吸附会降低。 Iomhair 等 10 通过体内试验研究了 DEHP 和 TOTM 增 塑 PVC 材料的抗血栓效果 ，结果表明 DEHP 增塑 PVC 导 管表面上血栓为 23.5 mg/mm 2 ，TOTM 增塑 PVC 导管表面 上血栓为 37.8 mg/mm 2 。Yin 等研究了不同增塑剂增塑的 PVC 医用导管与血液的相互作用， 试验考察了血液反应
9、（主 要测试血浆纤维蛋白原吸附能力 、凝血酶 - 抗凝血酶 -III 复合物 （TAT）、 C3a 补体三个指标 。 ） 、抗栓剂 、血样来源 及测试方法等不同因素的影响 ，结果表明 ，TOTM 增塑的 PVC 比 DEHP 增塑的 PVC 具有更高的血液反应 ，并且血 液反应与增塑剂在聚合物表面的分布相关。 3.2 与药物的相互作用 输液器输注药物时 ，药物与输液器可能会发生吸附作 用及增塑剂溶出 ，导致药主要成分降低 ，疗效减弱 ，从而 影响身体健康。Xu 等 1112 分别对溶度为 0.3 mg/mL 和 1.2 mg/mL 的聚氧乙烯蓖麻油增溶的紫杉醇注射液模拟输液 ， 并采用高效液相
10、色谱测定了 TOTM 溶出量及紫杉醇的给药 量 。实验表明对于 0.3 mg/mL 溶度的紫杉醇 ，模拟输液 3 小时和 4 天后都未检测出 TOTM 的溶出 ，模拟输液 24h 未 发现紫杉醇的给药量降低。对于 1.2 mg/mL 溶度的紫杉醇， 模拟输液 3 小时未发现 TOTM 的溶出 ，模拟输液 4 天发现 有 TOTM 的溶出 ，但无法定量 （大于定量限 1g/mL ，小 于检测限 2.5g/mL ） 。从而说明 TOTM 增塑的输液器可以 用于输注紫杉醇。后续进一步研究也表明 TOTM 增塑 PVC 输液器可以用于短期输送紫杉醇溶液。 Mutsuko 等 13 分别采用 TOTM
11、输液器与 DEHP 输液 器滴注硝酸异山梨酯 （ISDN ） ，并采用高效液相色谱测定 药物的溶度。 当以 5.0 mL/h 滴注溶度为 0.5 mg/mL 的 ISDN 注射液时，一小时后采用 TOTM 输液器和 DEHP 输液器的 ISDN 溶度减少分别为 33.1% 和 33.6%。随着输液时间增加， 输液器对 ISDN 的吸附慢慢减少，ISDN 溶度逐渐回升到初 始溶度。Kazuhisa 等 14 用生理盐水分别稀释硝酸甘油、环 孢素 、甘草酸单胺 、咪康唑制备输注液 ，分别通过 TOTM 和 DEHP 增塑输液器 ，以 1mL/min 流速模拟临床输液 12 小时 ，并采用高效液相色
12、谱研究了药物吸附及增塑剂的溶 出 。实验表明 ，两种增塑剂增塑的输液器 ，对环孢素和甘 草酸单胺基本上不存在药物吸附 ，而对硝酸甘油和咪康唑 存在吸附 ，输液初期吸附较多 ，约 3 小时后吸附量逐渐 达到饱和。对于增塑剂的溶出量，DEHP 大大高于 TOTM 。 输咪康唑时 ，DEHP 和 TOTM 的最大溶出量分别为 4.36 g/mL 和 0.14 g/mL。输环孢素时， 没有检测到 TOTM（小 于 0.1 g/mL）， 但 DEHP 的量为 4.37 g/mL。从上可知 ， TOTM 在上述药物中溶出量很小 ，其增塑的输液器对药物 的吸附行为与 DEHP 增塑的输液器一样。 Rie 等
13、 15 采用 LC-MS/MS 测定了 PVC 管中 TOTM 的 溶出量 ，实验表明采用他克莫司 、环孢素及咪康唑为洗脱 溶液时 TOTM 析出量比单独使用 5% 葡萄糖注射液高 。在 5% 葡萄糖注射液中 TOTM 析出量为 0.16g/mL，而他克莫 司、 环孢素及咪康唑为 2g/mL 左右， 后者是前者十倍多高。 上述三种静脉液处方中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙 烯蓖麻油为增溶剂，可知 TOTM 与 DEHP 一样，在脂溶性 静脉液中会更易析出 。丁存刚等 16 建立了液相色谱 - 串联 质谱法，测定了模拟临床使用状态下 PVC 输液管中 TOTM 向肠内营养乳剂中的迁移 ，研究同样
14、表明 TOTM 在脂质溶 液中会析出 。实验表明 ，24h 模拟输液中共累积迁移出超 过 10g 的 TOTM 。Mio 等 17 比较研究了 TOTM 和 DEHP 增塑的输液器以不同的滴定速率滴注脂肪乳液 ，结果表明 TOTM 增塑输液器增塑剂溶出最少，且当加快输液流速时， 流出液检测不出 TOTM ，但可以检测出 DEHP 。通过上述 研究可知 ，TOTM 和 DEHP 在脂溶性溶液中析出 ，同等条 件下，TOTM 的析出量比 DEHP 少。 . 126 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 综述 Review 4. 结语 TOTM 因其
15、良好的塑化性 、耐迁移性 、耐高温以及低 毒性可能成为替代 DEHP 作为医用 PVC 器械的优选增塑剂。 尽管目前没有很多相关资料显示 TOTM 用在医用器械中对 人体有很大的影响 ，但是 ，动物实验还是表明 TOTM 在代 谢的过程中会积累在组织中 ，因此 ，今后的研究还是应该 考察产品中 TOTM 的溶出量的影响因素以及人体可接受的 耐受限量 ，特别是一些新生儿 ，怀孕或哺乳妇女等高敏感 群体 。因此 ，应该加强 TOTM 的相关研究并对其安全使用 性进行评估，才能为 TOTM 代替 DEHP 使用在医用器材中 铺平一条道路。 参考文献 1 Safety assessment of di
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