1、中国血液净化 2012 年 8 月第 11 卷第 8 期 Chin J Blood Purif, August, 2012, Vol.11, No.8 460 新药动态 西那卡塞的临床应用以及研究进展燕 宇中图分类号 ： R453 文献标识码 ： A doi:10.3969/j.issn.1671-4091.2012.07.017作者单位 ： 100044 北京， 北京大学人民医院肾内科继发性甲状旁腺功能亢进症 (secondary hype-rparathyroidism,SHPT) 是慢性肾脏病 (chronic kid-ney disease,CKD) 常见的并发症之一。 近年的研究发现
2、， 钙敏感受体 (calcium-sensing receptor,CaSR) 是 SHPT 发病机制中的重要环节 1 。拟钙剂是最早被报道的 G- 蛋白偶联受体的变构激活剂， 它可以活化甲状旁腺和其它组织中的细胞外 CaSR ， 参与维持钙离子 (Ca 2+ ) 的动态平衡。 CaSR存在于甲状旁腺、 肾脏和骨骼中， 其作用主要是增强对血 Ca 2+ 水平变化的感知并产生相应的反应，从而维持血中 Ca 2+ 水平的相对稳定 2 。 高 Ca 2+ 可以通过活化 CaSR 直接抑制甲状旁腺激素 (parathyroidhormone,PTH) 的分泌和 1,25(OH) 2 D 3 的合成，
3、通过减少 PTH 的分泌间接减少 1,25(OH) 2 D 3 的合成并刺激降钙素的分泌， 减少破骨细胞的形成和骨质吸收的反应 3 ， 使血 Ca 2+ 向骨内转移 ； 减少肾皮质髓袢升支粗段和远曲小管对 Ca 2+ 的重吸收 4 ， 最终可使Ca 2+ 水平恢复正常。盐酸西那卡塞是目前唯一被美国 FDA 批准用于人体的拟钙剂。 其批准的临床适应证包括治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进 ； 无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。 本文将对西那卡塞的作用、 副作用、 在 CKD 患者中的应用及相关研究进展等方面对做一介绍。1 药代动力学特点盐酸西那卡塞片 1 片 (25mg) 口服
4、 2 6h 后血药浓度达峰值 (Cmax) 。 药代动力学研究显示， 盐酸西那卡塞吸收后血药浓度呈双相消除， 消除半衰期为 30 40h 。 连续给药 7 天血药浓度可达稳态， Cmax和药时曲线下面积 (AUC) 随给药剂量的增大而成比例地增加。 其表观分布容积为 1000L ， 93% 97% 与血浆蛋白结合。 盐酸西那卡塞经 CYP3A4 、 CYP2D6 、CYPlA2 等多种肝酶代谢 ； 主要经肾脏排出， 占给药剂量的 80% ， 约 15% 经粪便排出。轻度、 中度及重度肾功能不全患者及血液透析或腹膜透析的 SHPT 患者在本药 75mg 给药时的药代动力学与肾功能正常者相同， 因
5、此认为肾功能不全的程度对本药的药代动力学无影响 5 。 透析对各剂量也均无显著影响。 研究显示， 血液透析患者非透析日与透析日之间的药代动力学参数无差异 6 。 给予血液透析和腹膜透析的慢性肾衰竭患者相同剂量的盐酸西那卡塞片后比较其药代动力学参数 (Cmax 、tmax 及 AUC) ， 两组结果基本相同， 证实不同透析方式对本药的药代动力学无影响 5 。中度及重度肝功能不全患者的 AUC 分别升高 2.4倍和 4.2 倍， 半衰期延长 33% 和 70% 。 因此对中度及高度肝功能障碍患者给予本药时， 应充分监测血清 iPTH 或血清 Ca 2+ 浓度， 慎重给药。2 作用与副作用西那卡塞的
6、主要药理作用是降低 Ca 2+ 调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性， 降低 PTH 水平， 使血清 Ca 2+ 浓度降低， 从而产生一系列临床治疗作用。 动物实验结果显示西那卡塞可以上调甲状旁腺 CaSR 和 VDR 的表达 7 。 人群研究也证实， 在透析患者中， 西那卡塞可以增强 Ca 2+ 介导的抑制PTH 的作用 8 。2.1 西那卡塞在动物模型和 CKD5 期透析患者中的作用如下。2.1.1 对血清 PTH 、 钙、 磷的作用 正常大鼠中的研究发现， 给予西那卡塞单剂口服可以降低大鼠血清 PTH ， 其最低值出现在服药后 1 2h 。 血清 Ca 2+浓度也呈剂量依赖性降低，
7、最大降低幅度发生在1 4h 时 9 。 大样本数据显示， 拟钙剂能够降低 5/6 肾切除肾衰竭大鼠的血清 PTH 和 Ca 2+ 浓度 9 ， 还能够减少 PTH mRNA 的表达， 从而可能导致 PTH 分泌的减少和甲状旁腺 CaSR 表达的上调 10 。 CaSR 的表达增加可以进一步增强甲状旁腺对 Ca 2+ 和拟钙剂的敏感性。 461 中国血液净化 2012 年 8 月第 11 卷第 8 期 Chin J Blood Purif, August, 2012, Vol.11, No.8ESRD 维持性血液透析患者中， 口服西那卡塞后的早期效应是 2 4h 内血清 PTH 迅速下降， 随后
8、肾脏病患者血清 Ca 2+ 在 48h 内下降 11 。 在人群 RCT 研究中， 西那卡塞可以降低血液透析患者血清 PTH 、Ca 2+ 、 磷和钙磷乘积水平 12 。 这些矿物质代谢指标的降低有助于改善 CKD5 期患者治疗的达标情况。 更重要的是， 西那卡塞可以长期有效控制 ESRD 患者继发性甲状旁腺功能亢进至少 3 年以上 13 。2.1.2 对甲状旁腺的作用 给尿毒症大鼠服用拟钙剂可以防止由于肾衰竭导致的甲状旁腺增生 14 ，这一效应至少部分是通过上调细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子 p21 实现的 15 。 研究显示， 在啮齿类尿毒症动物模型应用拟钙剂治疗可以逆转已发生的甲状旁腺增生
9、 7,16 。1 项研究显示， 除了对血清 Ca 2+ 、 磷和 PTH 的影响外， 西那卡塞可使透析患者增生的甲状旁腺( 尤其是重量小于 500mg 的腺体 ) 体积缩小 17 。 研究发现 CaSR 可能是调节 PTH 释放的主要因素， 因此西那卡塞具有骨化三醇类似物不具备的抑制甲状旁腺增生的作用 18 。2.1.3 对骨代谢的影响 应用拟钙剂治疗尿毒症大鼠可以减轻纤维囊性骨炎为的严重程度 19 ， 20 。Malluche 等 17 进行了 1 项小型 RCT 研究， 与安慰剂相比， 西那卡塞可以减轻维持性血液透析患者纤维囊性骨炎的程度。 但另一方面需要注意的是， 由于 PTH 不足可能
10、使骨转化速率增加， 过度积极的应用西那卡塞使 PTH 降至指南推荐目标值以下会导致“低动力性骨病” 的发生 17 ， 而且这一治疗对骨代谢的远期影响尚无定论， 仍需要进一步的研究来阐明拟钙剂治疗对透析患者骨密度和骨组织学的影响。2.1.4 对血管钙化及生存率的影响 动物研究发现， 与对照组相比， 西那卡塞可以减轻尿毒症大鼠心脏和血管壁的钙化， 延长存活时间 21-23 。 在有动脉硬化倾向、 载脂蛋白 E 缺乏的大鼠模型中， 西那卡塞 (NPS R-568) 可以延缓尿毒症导致的血管钙化和动脉硬化的发生 24 。 在 1 项包含 19000 例透析患者的研究 25 中， Block 等发现西那
11、卡塞治疗患者的死亡率显著下降 24% ， 首次给出了其改善生存率的证据。 其机制可能与西那卡塞减少血管钙化的作用有关。 在血液透析患者中进行的 ADVANCE 研究首次提供了证据证实西那卡塞为基础的 SHPT 治疗方案可在一定程度上降低血管钙化的程度， 尤其是降低冠脉钙化积分， 减少瓣膜局部钙化 26 。2.2 西那卡塞在 CKD 非透析患者中的作用目前仅有少数研究观察了西那卡塞在 CKD 非透析患者中对矿物质代谢的影响 27 。 在 1 项包含 404例 CKD 非透析患者 (75% 应用西那卡塞， 25% 为安慰剂 ) 的安慰剂对照研究中， 西那卡塞组 PTH 下降 43%( 安慰剂组 -
12、1.1% ）， 血清 Ca 2+ 下降 8.9%( 安慰剂组 +0.8% ）， 血清磷升高 21%( 安慰剂组 0.8%) ， 钙磷乘积升高 21%( 安慰剂组升高 17% ）。 Finch 等 28 应用肌酐清除率相当于 CKD3-4 期患者的 5/6 肾切除大鼠模型对西那卡塞和帕立骨化醇的作用进行了比较， 也发现了类似的结果。 这项研究还发现， 应用西那卡塞治疗的 CKD 大鼠还存在血清 FGF-23 增加， 骨含量减少， 骨质吸收增加及类骨质表面减少的情况， 提示西那卡塞可能对这类大鼠模型的骨代谢产生有害作用。 因此， 在 CKD 非透析患者中是否适合应用西那卡塞尚需进一步的研究明确。盐
13、酸西那卡塞最常见的不良反应为恶心和呕吐， 其他不良反应还有 ： 腹泻、 肌痛、 眩晕、高血压、 无力、 食欲减退、 胸痛。 本品过量可引起低钙血症， 表现为感觉异常、 肌痛、 抽筋、手足抽搐和惊厥。3 西那卡塞在 CKD 透析患者中的应用初始剂量为成人每日 1 次口服盐酸西那卡塞25mg ， 整片吞服。 之后在充分观察患者 PTH 及血清 Ca 2+ 浓度的基础上， 将剂量适当调整至每日 1 次25 75mg 口服。 如 PTH 仍未改善， 可按每日 1 次100mg 的上限剂量口服。 增量时， 增量幅度不超过25mg ， 增量间隔宜在 3 周以上。治疗期间需定期测定血清 PTH 水平。 在初
14、期给药阶段及剂量调整阶段， 每月测定 2 次 PTH ， PTH基本稳定后， 每月测定 1 次。 血清 PTH 在给药开始1 2 周后达到稳定。 因此为了判断药物的效果以及调整剂量， 通过每月 2 次检测来评价是合适的。 为了正确判断药物的有效性和安全性， 每次测定 PTH均应在服药前进行。降低血 Ca 2+ 是西那卡塞的重要作用之一。 在ACHIEVE 研究中， 尽管大多数患者都应用了小剂量骨化三醇类似物， 血清 Ca 2+ 仍平均下降 7.3% 29 ；在 OPTIMA 研究中血清 Ca 2+ 下降的中位数为 7% 30 。这两项试验中， 大约 7% 应用西那卡塞治疗的患者发生了低钙血症，
15、 而骨化三醇类似物单药组仅为1% 。 其它研究也显示相似的低钙血症发生率 31-33 。因此， 在应用西那卡塞治疗时， 应在确定患者无血清 Ca 2+ 降低 ( 血清 Ca 2+ 在 9.0mg/dl 以上 ) 后再开始中国血液净化 2012 年 8 月第 11 卷第 8 期 Chin J Blood Purif, August, 2012, Vol.11, No.8 462 应用， 并持续监测血清 Ca 2+ 浓度。 在初期给药阶段及剂量调整阶段需每周测定 1 次， 维持期需 2 周测定 1 次以 上血清 Ca 2+ 浓度。 为了正确判断药物的有效性和安全性， 每次测定血清 Ca 2+ 浓度
16、均应在服药前进行。 当血清白蛋白 40g/L 时， 应采用校正钙作为观察指标。血清 Ca 2+ 低于 8.4mg/dl 时， 需采取以下相应措施 ： 如血清 Ca 2+ 浓度低于 8.4mg/dl ， 原则上不增加西那卡塞的给药剂量， 并可根据临床情况减少用量 ； 如血清 Ca 2+ 浓度低于 7.5mg/dl ， 应立即停药。发生以上低钙血症时可考虑使用钙剂或维生素 D 制剂提高血清 Ca 2+ 浓度， 同时应每周测定 1 次以上血清Ca 2+ 浓度， 并行心电图检查， 监测 Q-T 间期变化情况， 直至血清 Ca 2+ 恢复至 8.4mg/dl 以上后才可考虑重新开始给药或增加给药剂量。
17、重新开始给药时，给药剂量应从停药前剂量或更低剂量开始。骨化三醇类似物和西那卡塞都能够长期控制CKD 透析患者的 SHPT 。 一个重要的问题是有无证据证明何者更优， 以及两种联用是否优于任一种药物单用。 由于骨化三醇类似物已经成为 CKD 患者 SHPT的标准治疗， 一些临床研究也证实西那卡塞联合骨化三醇的有效性优于标准治疗方案 29,30 。 但是， 目前仍无真正头对头的 RCT 研究来对单用西那卡塞和骨化三醇类似物进行比较。有研究对西那卡塞联合骨化三醇类似物与单用骨化三醇类似物进行了比较 29 ， 30 ， 34 。 结果显示，当西那卡塞联合低小量骨化三醇类似物治疗时， 可产生比骨化三醇类
18、似物单药治疗更强的降低 PTH 水平的作用。 越来越多的证据显示二者合用比单用任何一种药物具有更多的优越性， 包括联合用药比单用维生素 D 能更好的控制 SHPT ， 联合用药可使维生素 D 的使用剂量减少， 从而降低维生素 D 导致的升高血清钙和 / 或磷的风险 33-35 。 在 ACHIEVE 研究中， 骨化三醇类似物单药治疗组患者 PTH 下降的中位数仅为10.9% ， 西那卡塞联合骨化三醇类似物组则显著下降47.3% 29 。 OPTIMA 研究显示， 骨化三醇类似物单药治疗组患者 PTH 平均升高 2% ， 西那卡塞联合骨化三醇类似物组患者 PTH 水平下降达 46% 30 。 一
19、系列研究显示， 西那卡塞可以增强骨化三醇类似物降低 PTH 水平的作用 31 ， 进一步提高 K/DOQI 指南推荐的 CKD-MBD 治疗靶目标的达标率 36 ， 并减少骨化三醇类似物的用量 33 。1 项小型荟萃分析观察了在 4 项随机、 双盲、安慰剂对照临床研究中， 已接受活性维生素 D 和磷结合剂标准治疗的患者， 加用西那卡塞或安慰剂治疗对血清钙磷和 PTH 以外的终点事件的影响 37 。 研究结果显示， 相比标准治疗组患者， 西那卡塞组患者接受甲状旁腺切除术的比例下降 90% ， 心血管原因住院率下降 40% 。 但是这项研究没有观察药物对心血管 “硬终点事件” ( 如心肌梗死或死亡
20、 ) 的影响。 目前 2 项正在进行的大型随机对照研究将对这些 “硬终点事件” 进行评估。盐酸西那卡塞为 CKD5 期 SHPT 的治疗提供了一种新的选择。 尤其是其降低血钙及抑制甲状旁腺细胞增殖的作用， 为 CKD5 期 SHPT 合并高钙血症或甲状旁腺增生的患者提供了非手术治疗的可能。 但是， 由于其临床应用时间较短， 相关临床研究数据相对不足， 尚需要更多的临床研究提供更详实的数据指导药物的临床应用。 在临床应用时， 仍需严密监测患者的血清 Ca 2+ 及 PTH 水平， 以保证临床应用的安全性及有效性。参 考 文 献1 Cozzolino M, Pasho S, Fallabrino
21、G,et al. Pathogenesis ofsecondary hyperparathyroidismJ. Int J Artif Organs,2009, 2:3275-3280.2 Brown EM. Clinical lessons from the calcium-sensingreceptorJ. Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2007, 3:122-133.3 Matsuo K, Irie N. Osteoclast-osteoblast communicationJ. Arch Biochem Biophys, 2008, 15,473:20
22、1-209.4 Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calcium absorptionacross epitheliaJ. Physiol Rev. 2005 Jan;85:373-4225 Padhi D, Harris RZ, Salfi M, et al. No effect of renalfunction or dialysis on pharmacokinetics of cinacalcet(Sensipar/Mimpara)J. Clin Pharmacokinet, 2005,44:509-516.6 Colloton M, Shatze
23、n E, Miller G, et al. Cinacalcet HClattenuates parathyroid hyperplasia in a rat model ofsecondary hyperparathyroidismJ. Kidney Int, 2005,67:467-476.7 Mendoza FJ, Lopez I, Canalejo R, et al. s Direct upreg-ulation of parathyroid calcium-sensing receptor and vi-tamin D receptor by calcimimetics in ure
24、mic ratsJ. AmJ Physiol Renal Physiol, 2009,296:F605-613.8 Francisco AL, Izquierdo M, Cunningham J,et al. Calcium-mediated parathyroid hormone release changes in pa-tients treated with the calcimimetic agent cinacalcetJ. Nephrol Dial Transplant, 2008,23:2895-901.9 Nemeth EF, Heaton WH, Miller M, et a
25、l. Pharmacodynamicsof the type II calcimimetic compound cinacalcet HClJ.J Pharmacol Exp Ther, 2004,308:627-635.10 Rodriguez ME, Almaden Y, Candillas S, et al. Thecalcimimetic R-568 increases vitamin D receptor expres-sion in rat parathyroid glandsJ. Am J Physiol RenalPhysiol, 2007,292:F1390-2195.11
26、Pacock M, Bilezikian JP, Klassen PS,et al. Cinacalcethydrochloride maintains long-term normocalcemia in pa-tients with primary hyperpar athyroidism. J Clin Endocrinol 463 中国血液净化 2012 年 8 月第 11 卷第 8 期 Chin J Blood Purif, August, 2012, Vol.11, No.8Metab, 2005,90:1351-2141.12 Block GA, Martin KJ, de Fr
27、ancisco AL, et al. Cinacalcetfor secondary hyperparathyroidism in patients receivinghemodialysisJ. N Engl J,2004, 8,350:1516-1525.13 Moe SM, Cunningham J, Bommer J,et al. Long-term treat-ment of secondary hyperparathyroidism with thecalcimimetic cinacalcet HClJ. Nephrol Dial Transplant,2005, 20:2186
28、-2193.14 Wada M, Nagano N, Furuya Y, et al. Calcimimetic NPS R-568prevents parathyroid hyperplasia in rats with severesecondary hyperparathyroidismJ. Kidney Int, 2000, 57:50-58.15 Shiraishi K, Tsuchida M, Wada T, Yoshihiro S, et al. 22-Oxacalcitriol upregulates p21(WAF1/Cip1) in human par-athyroid g
29、lands. A preliminary reportJ. Am J Nephrol,2001, 21:507-511.16 Chin J, Miller SC, Wada M, et al. Activation of thecalcium receptor by a calcimimetic compound halts theprogression of secondary hyperparathyroidism in uremicratsJ. J Am Soc Nephrol, 2000,11:903-911.17 Malluche HH, Monier-Faugere MC, Wan
30、g G, et al. Anassessment of cinacalcet HCl effects on bone histologyin dialysis patients with secondary hyperparathyroidismJ. Clin Nephrol, 2008, 69:269-278.18 Meir T, Levi R, Lieben L, et al. Deletion of the vitaminD receptor specifically in the parathyroid demonstratesa limited role for the recept
31、or in parathyroid physiologyJ. Am J Physiol Renal Physiol, 2009,297:F1192-1198.19 Wada M, Ishii H, Furuya Y, et al. NPS R-568 halts orreverses osteitis fibrosa in uremic ratsJ. Kidney Int,1998,53:448-453.20 Henley C, Davis J, Miller G, et al. The calcimimetic AMG641 abrogates parathyroid hyperplasia
32、, bone and vascu-lar calcification abnormalities in uremic ratsJ. Eur JPharmacol, 2009, 15,616:306-313.21 Rod r guez M, Aguilera-Tejero E, Mendoza FJ, et al.Effects of calcimimetics on extraskeletal calcifica-tions in chronic kidney diseaseJ. Kidney Int Suppl,2008:S50-54.22 Kawata T, Nagano N, Obi M
33、, et al. Cinacalcet suppressescalcification of the aorta and heart in uremic ratsJ.Kidney Int, 2008,74:1270-1277.23 Henley C, Colloton M, Cattley RC, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) treatment mediates aortic calcification in arat model of secondary hyperpara
34、thyroidismJ. NephrolDial Transplant, 2005,20:1370-1377.24 Ivanovski O, Nikolov IG, Joki N, et al. The calcimimeticR-568 retards uremia-enhanced vascular calcification andatherosclerosis in apolipoprotein E deficient (apoE-/-)miceJ. Atherosclerosis,2009, 205:55-62.25 Block GA, Zaun D, Smits G, et al.
35、 Cinacalcet hydrochloridetreatment significantly improves all-cause andcardiovascular survival in a large cohort of hemodialysispatientsJ. Kidney Int, 2010,78:578-589.26 Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study:a randomized study to evaluate the effects of cinacalcetplus low-dose vit
36、amin D on vascular calcification inpatients on hemodialysisJ. Nephrol Dial Transplant,2011,6:1327-1339.27 Chonchol M, Locatelli F, Abboud HE, et al. A randomized,double-blind, placebo-controlled study to assess theefficacy and safety of cinacalcet HCl in participantswith CKD not receiving dialysisJ.
37、 Am J Kidney Dis,2009,53:197-207.28 Finch JL, Tokumoto M, Nakamura H, et al. Effect ofparicalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23,and bone in rats with chronic kidney diseaseJ. Am JPhysiol Renal Physiol,2010,298:F1315-1322.29 Fishbane S, Shapiro WB, Corry DB, et al. Cinacalcet HCland conc
38、urrent low-dose vitamin D improves treatment ofsecondary hyperparathyroidism in dialysis patients com-pared with vitamin D alone: the ACHIEVE study resultsJ. Clin J Am Soc Nephrol,2008, 3:1718-1725.30 Messa P, Ma c rio F, Yaqoob M, et al. The OPTIMA study:assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara
39、) treatmentalgorithm for secondary hyperparathyroidismJ. Clin JAm Soc Nephro,l,2008,3:36-45.31 Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT,et al. Implementationof K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Me-tabolism and Disease in Chronic Kidney Disease ? afterthe introduction of cinacalcet in a population
40、 of pa-tients on chronic haemodialysisJ. Nephrol DialTransplant, 2007, 22:1639-1644.32 Lazar E, Hebert K, Poma T, Stankus N. Long-term outcomesof cinacalcet and paricalcitol titration protocol fortreatment of secondary hyperparathyroidismJ. Am JNephrol, 2007,27:274-278.33 Block GA, Zeig S, Sugihara
41、J, et al. TARGET Investigators.Combined therapy with cinacalcet and low doses of vita-min D sterols in patients with moderate to severe sec-ondary hyperparathyroidismJ. Nephrol Dial Transplant,2008, 23:2311-2318.34 Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. Cinacalcet HCl,an oral calcimimetic agent for
42、 the treatment of second-ary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritonealdialysis: a randomized, double-blind, multicenter studyJ. J Am Soc Nephrol, 2005,16:800-807.35 Dr eke TB, Ritz E. Treatment of secondary hyperparathy-roidism in CKD patients with cinacalcet and/or vitamin DderivativesJ. C
43、lin J Am Soc Nephrol, 2009, 4:234-241.36 Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, et al. Achieving NKF-K/DOQI bone metabolism and disease treatment goals withcinacalcet HClJ. Kidney Int, 2005, 67:760-771.37 Cunningham J, Danese M, Olson K, et al. Effects of thecalcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease,fracture, and health-related quality of life in second-ary hyperparathyroidismJ. Kidney Int, 2005,68:1793-1800.( 收稿日期 ： 2012-05-02)( 本文编辑 ： 赵青艺 )
