1、- 1 -高催乳素血症的诊断与处理白银市第一人民医院 孟作龙【作者简介】孟作龙，主任医师 ，白银市第一人民医院副院长 ，白银市糖尿病治疗中心主任。甘肃省内分泌专业委员会副主任委 员，甘 肃省糖尿病专业 委员会副主任委员，白银市内分泌专业委员会主任委员，甘 肃省卫生厅领军人才，白 银市 卫生行业首席专家，白银市中青年学术技术带头人，糖尿病防治西部之星胡 杨奖获得者。出版医学专著 3 部，发表医学论文40 余篇，获地厅级科技进步奖 5 项。一 、基 本 概 念溢 乳 症 ：是指男子或非哺乳妇女出现的真性乳汁分泌，不包括假性溢乳。其病因十分复杂，在男性和女性，最常见的溢乳原因是垂体分泌催乳素的肿瘤（
2、PRL 瘤）。溢 乳 -闭 经 综 合 症 ：女性溢乳患者中不少伴有闭经、不孕等，称为溢乳-闭经综合症。溢乳- 闭经综合症与高催乳素血症密切相关，三种表现可具有不一致性。高 催 乳 素 血 症 ：是指血清 PRL 基础值高于正常的生化特征，PRL 正常参考值：女 25ngml，男 0 20ngml。高 PRL 血症见于：垂体催乳素瘤，肢端肥大症，原发性甲状腺功能减低。恶性肿瘤（如支气管肺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌）可异位分泌催乳素。某些药物如冬眠灵、利血平、口服避孕药、大剂量雌激素治疗，可致催乳素水平升高。新生儿期，妊娠期，流产后，吸吮乳头可致催乳素生理性升高。溢乳的生理分期：分为乳腺发育、乳汁
3、生成、乳汁分泌的维持和乳汁排出 4 期。每期都需要多种激素的参与和协调作用。二 、催 乳 素 (Prolactin PRL)简 介1.生 化 特 征PRL 为 含 3 个 二 硫 键 的 单 肽 蛋 白 质类 激 素 ， 人 PRL 由 Pro-PRL（ 大 分 子PRL） 而 来 ， 由 198 AA 残 基 构 成 。 其 生物 活 性 主 要 由 小 分 子 PRL 决 定 ， Pro-PRL 占 放 免 测 定 总 活 性 的8%20%。 PRL 的 分 泌 量 为 400ngd，半衰期为 50min 左右，肝脏和肾脏分别清除 75%、25%。GH 与 PRL 在 结 构 上 相 似
4、， 都 是 含 有二 硫 键 （ GH 含 二 个 、 PRL 含 三 个 ） 的 单肽 蛋 白 质 类 激 素 。 人 类 二 者 的 结 构 之 间 大约 有 50%同 系 现 象 ， 功 能 上 分 化 ， 但 兼有 重 叠 的 生 理 效 应 。 如 肢 端 肥 大 患 者 GH分 泌 增 多 ， 会 引 起 泌 乳 。 由 于 GH 氮端与PRL 氮端的 44AA 排列顺序相同，所以GH 具有部分 PRL 的作用。2.生 理 功 能PRL 具 有 促进乳腺的生长、发育，乳汁的形成及分泌的作用， 还 可 刺 激 卵 巢 黄体 分 泌 孕 酮 ， 因 而 与 妊 娠 有 关 。 乳腺管的
5、发育需 GH、E、糖皮质激素的参与，如青春期乳房发育；乳腺泡的发育需PRL、P、E、胎盘催乳素的参与，非妊娠期主要为 E，妊娠期主要由 PRL 起作用。妊娠期， PRL 分 泌 增 多 ， 第 8 周升高，38 周达高峰，可增高 10-20 倍，促 进 乳 腺增 生 。授 乳 期 间 ， PRL 分 泌 更 盛 ， 促 进乳 汁 的 生 成 和 射 泌 。 产后泌乳，需 GH、催产素、PRL、INS、甲状腺激素的参与，所以产后无乳的原因较多。PRL 分 泌 过 盛 会 引 起 溢 乳 、 闭 经 和性 功 能 减 退 ， 它 也 能 抑 制 动 物 的 性 行 为 ，加 强 哺 育 、 抚 爱
6、 幼 仔 等 行 为 。3.PRL 的调控（1）垂体的双重调节。催乳素由垂体前叶分泌，受下丘脑产生的促催乳素释放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）的双重调节，一般情况下，PIF 占优势。PRL 细胞表面有 TRH 受体，TRH 可能为 PRF，可刺激 PRL 分泌。如原发性甲减时，甲状腺激素水平降低，反馈刺激- 2 -吲 哚 胺 类 酪 氨 酸 多 巴 多 巴 胺 去 甲 肾 上 腺 素 溴 隐 亭 ： 多 巴 胺 激 动 剂 羟 化 酶 脱 羧 酶 羟 化 酶LHR （ ） PIF (RL ) GH ( ) CRH （ AT ） 吲 哚 胺 类 5-羟 色 胺 （ 血 清 素 ） 赛
7、庚 啶 ： 抗 血 清 药 物 LHR （ ） PIF (RL ) CH (AT ) 图 下 丘 脑 激 素 神 经 递 质 的 调 节 TRH 升高，导致 PRL 升高，从而出现溢乳。产后哺乳妇女、流产妇女、吸吮乳头、应激情况下，PIF 受抑制，PRL 升高。L-多巴、溴隐亭等多巴胺药物，使 PIF升高，PRL 下降；灭吐灵、利血平、三环类抗抑郁药物等，导致 PIF 下降，PRL 升高。（2）下丘脑神经递质调节。 可能通过多巴胺(DA) 和 5-羟色胺（5-TH）系统进行调节（如下图）。（3）生理分泌节律。 垂体及下丘脑产生的激素多呈脉冲式释放。PRL 在 熟睡后分泌达高峰，晨醒后则降低。应
8、激时，血管加压素可使 ACTH、GH 和 PRL 分泌增加。4.催乳素功能试验（1）兴奋试验TRH 兴奋试验（TRH Stimulation Test） ：垂体 PRL 分泌细胞受 TRH 的刺激而分泌增加。将 500ug 人工合成的 TRH，溶于 24ml 生理盐水中快速静脉注射，分别与注射前、注射后 15、30、60、90 min取血测定血清 PRL 浓度，峰值为 1530 min。催乳素瘤：催乳素瘤患者的血 PRL 基础值即高，注射 TRH 后，PRL 反应升高低于 2 倍基础值，呈相对自主性高分泌状态。正常人注射 TRH后，PRL 分泌明显升高，男性增高基础值的 5 倍以上，女性增高
9、8 倍以上。灭吐灵兴奋试验(Metoclopramide Stimulation test)：灭吐灵为多巴胺受体拮抗剂，抑制 PIF 释放，促进 PRL 合成和释放。静注、肌注或口服灭吐灵 10mg，于试验前及试验后 30、60、120 min 分别取血测定 PRL。正常人静注、肌注灭吐灵后 30 60 min、口服 60 120 min， PRL 分泌达到高峰，较基础值升高 510 倍。PRL 垂体瘤基础值高，但注射药物后升高不明显，低于 2 倍。功能性 溢 乳者，PRL 可升高23 倍，以资鉴别 PRL 垂体瘤和功能性溢乳。（2）抑制试验左旋多巴抑制试验（L-dopa Suppre Tes
10、t） 左旋多巴为多巴胺前体物质，在脑内经脱羟酶作用生成多巴胺，多巴胺可刺激 PIF 的分泌，从而使 PRL 水平下降。正常妇女口服 500mg 后 2 3h，PRL 明显降低；PRL 垂体瘤时不降低。溴隐亭抑制试验（Bromocriptine Suppre test）：溴隐亭为多巴胺受体激动剂，能使 PIF 分泌增加，强力抑制 PRL合成和释放。口服溴隐亭 2.5mg，于0、1、2、3、4h 取血分别测定 PRL。正常人或功能性高 PRL 血症者，服药后 2h 时 PRL 降低 50%，并继续下降。PRL 瘤服用溴隐亭后下降不明显，由于PRL 腺瘤自主性分泌 PRL。三、高 PRL 血症、溢乳
11、、闭经发生机制高 PRL 血症主要通过影响催乳素抑制因子（PIF）和催乳素释放因子（PRF）两条途径发挥作用。影响 PIF 水平降低或 下 丘 脑 垂 体 柄 垂 体 靶 腺 临 床 表 现 病 变 DA(PIF) 雌 激 素 药 物 阻 断 高 浓 度 PRL细 胞 分 泌 敏 感 性 外 源 TRH TH等 准 备 药 物 TRH(PF) 高 PRL血 症 乳 腺 泌 乳 原 发 甲 减 敏 感 性 性 腺 激 素 Gn RH FSH 、 LH 性 腺 闭 经 、 不 孕 阳 痿 、 不 育 抑 制 刺 激 PRL催 乳 素 PIF-催 乳 素 抑 制 因 子 PRF-催 乳 素 释 放
12、因 子 DA-多 巴 胺 TRH-促 甲 状 腺 激 素 释 放 激 素 图 高 L血 症 、 泌 乳 、 闭 经 发 生 的 机 制 E、 P、 Ins- 3 -PRF 水平升高，均可引起 PRL 分泌增加。主要机制见下图。（1）PRL 瘤自主大量分泌 PRL。（2）下丘脑 PIF 分泌不足或抵达垂体的通路受阻（损伤） ，PRL 分泌增多。多巴胺(DA) 受体拮抗剂或 DA 耗竭剂药物；神经、精神因素如胸壁疾病、乳头刺激、应激、非产后功能性高 PRL 血症、精神刺激；垂体柄损伤等，均可使 PIF 减少，PRL 分泌增多。（3）下丘脑 PRF 分泌增多，可刺激PRL 分泌增加。目前已知 TRH
13、 可能即为PRF，如原发性甲状腺机能减退症时，PRL 分泌增加。（4）雌激素（E ）可刺激 PRL 细胞增生和分泌 PRL，但在高浓度 E 时，则抑制PRL 的分泌和外周作用，从而抑制溢 乳，故妊娠期既是 PRL 水平升高，但并无溢 乳；长期应用雌激素或口服避孕药的妇女，一旦突然停药最易引起溢 乳。（5）PRL 水平过高，可引起性腺功能低下，导致闭经。PRL 具有抑制 GnRH 的作用，作用水平可能在性腺（降低 GnRH 的敏感性）及下丘脑：PRL 可改变下丘脑-垂体对性腺功能的调控，LH 与 FSH 基础值正常或降低，女性 LH 高峰受到抑制；抑制性腺 (卵巢、睾丸 )对促性腺激素的反应。四
14、、高 PRL 血症病因学诊断1. 病因许多原因可引起高 PRL 血症，最常见有三种： 功能性（包括产后和特发性） ；PRL 瘤（最常见的病理原因） ；药物性（尤其多巴胺受体拮抗剂和避孕药） 。引起高 PRL 血症的原因如下表。2. 诊断思路与鉴别诊断诊断应结合病史、症状、查体中提示的病因，内分泌激素测定，CT 或 MRI 影像学检查。鉴别诊断的重点是有无 PRL 瘤，男性溢乳患者，若能排除药物性及原发性甲减等因素，应首先考虑 PRL 瘤。（1）主要根据 PRL 基础值、昼夜波动及动态试验进行鉴别。须测定血中 PRL及其他激素如 LH 及 FSH 水平。血浆 PRL大于 200ng/dl 基本可
15、以确定为 PRL 瘤，但应与引起高 PRL 血症的其它原因相鉴别。表 高 PRL 血症的原因- 生理性 - 其它内分泌病 吮吸或刺激乳头、乳房 原发性甲减 妊娠 低血糖症 产后期 (包括流产 ) 异位 PRL 分泌（肺癌等） 应激 分泌雌激素的卵巢肿瘤 进食 (再饲 ) 肾上腺皮质功能减退 睡眠 下丘脑性甲亢- 下丘脑疾病 - 肝肾功能 下丘脑肿瘤( 颅咽管瘤等) 肝病 浸润性病变(结节病、汉- 许-克病) 慢性肾功能不全(尿毒症) 脑炎后 - 药物性 特发性溢乳 DA 拮抗剂 头颅损伤 (氯丙嗪、奋乃静、甲氧- 垂体疾病 氯普胺、氟哌啶醇、 PRL 瘤 舒必利等) 其它垂体瘤 DA 耗竭剂
16、垂体柄切断或破坏 (利血平、甲基多巴等) 空鞍综合症 避孕药、雌激素-神经原性 (长期服用突然停用后) 胸壁手术、创伤 TRH 胸壁疾病( 如带状疱疹) 其它药物 脊柱手术或脊髓病变 (异烟肼、甲氰咪呱、 应激 异搏定等)灭吐灵兴奋试验方法简便、价廉、无副作用等优点，目前国内已取代 TRH 兴奋试验。一般正常人或功能性高 PRL 血症时，口服灭吐灵后血 PRL 值升高平均 10 倍左右，而 PRL 瘤患者血 PRL 升高则不明显，易于鉴别。如表所示。表 PRL 基础值测定的临床价值PRL 值 ng/ml 临床意义50 药物性的可能性较大100 多数功能性者在此水平100 有 PRL 瘤的可能2
17、00 绝大多数为 PRL 瘤300 全部属于 PRL 瘤- 4 -（2）高分辨 CT 或 MRI 扫描可发现微小的催乳素瘤。如果肿瘤大，应请眼科医师检查病人视野。（3）PRL 瘤为最常见的垂体瘤，溢乳可为 PRL 瘤的唯一症状。女性通常为微腺瘤，而在男性多为大腺瘤，这与男性发现时间晚有关。大腺瘤患者可出现垂体前叶功能减退及肿瘤扩张性压迫症状。许多 PRL 瘤妇女患者常诉闭经或月经紊乱。主要表现为闭经、溢乳、不孕，重者腋毛脱落、皮肤苍白细腻、皮下脂肪增多，还有乏力、易倦、嗜睡、头痛、性欲及性功能减退等。男性患者则表现为性欲减退、阳痿、乳房增生、胡须稀少、头痛或周边视野丧失，重者生殖器官萎缩、精子
18、数目减少、不育等，约 2/3 男性患者丧失性欲、阳痿，比女性月经紊乱出现晚 15 20 年。PRL 瘤症状发生率如下表。表 PRL 瘤症状发生率症 状 发生率% 症 状 发生率%女 男闭经 91 阳痿 82.5泌乳 91 性欲减退 常见不孕 65 乳房发育 22.5性欲减退 65 泌乳 15流产 27 不育 12.5性交痛 毛发稀疏 10五、高 PRL 血症治疗1.非肿瘤患者的治疗如考虑为药物性者应停药观察；如为原发性甲减患者给予甲状腺素替代治疗后可获得满意疗效；对于功能性溢乳者，若溢乳量很少，性腺功能基本正常，血清PRL 水平正常或轻度升高者，随访观察，否则，可采用药物治疗。溴隐亭为多巴胺受
19、体激动剂，可刺激下丘脑分泌 PIF 增多，从而抑制垂体 PRL的合成与释放，是目前公认的最有效的药物。用药后约 90%的患者血清 PRL 水平可迅速降至正常，女性病人溢乳停止、月经恢复，男性阳痿改善、性功能及精子数量可恢复正常。溴隐亭对血清 PRL 水平不高的泌乳-闭经患者也常常奏效。一次服药可持续作用 12 16h。一般用至 2.5mg，每日 3 次即可发挥满意疗效。用药量超过10mg/d 者，可发生指、趾端血管痉挛或诱发溃疡病。最大的缺点是停药后易复发。溴 隐 亭 引 起 的 副 作 用 恶 心 、 呕 吐 时 ， 切 忌同 时 服 用 甲 氧 普 胺 、 多 潘 立 酮 等 多 巴 胺
20、受体 拮 抗 剂 。喹 高 利 特 （ CV 205-502） 为 一 新 药 ，在 实 验 室 中 疗 效 比 溴 隐 亭 强 300 倍 ， 半衰 期 12h。赛庚啶对本症也有一定疗效。氯菧酚胺（克罗米芬）系诱发排卵药物，与促绒毛膜性腺激素（hCG）合用效果更佳，可使月经恢复并怀孕，但对溢乳一般无效。对有些焦虑妇女患者建立人工周期可起精神治疗的作用。2.垂体 PRL 瘤的治疗外科手术治疗：腺瘤体积较大者（巨腺瘤） ，如服用溴隐亭后，催乳素水平下降，临床症状消失，则不需要手术治疗。如使用溴隐亭后症状加重及肿瘤继续长大者，需手术治疗，手术前使用溴隐亭可使瘤体缩小。首选经蝶腺瘤摘除术，不但适用于
21、微腺瘤，亦适用于大腺瘤。手术后 PRL 水平可降至正常，但大多数患者最终会再度复发。放疗：-刀对 PRL 瘤，尤其是微腺瘤有满意疗效。适用于较小肿瘤，无鞍上扩展者，或作为手术治疗的补充。放疗合用溴隐亭治疗有协同作用，可用于手术失败或不宜手术的 PRL 瘤治疗。放射治疗后几年内可能出现其他垂体激素水平降低。药物：溴隐亭在治疗 PRL 瘤中取得满意疗效，不仅对微腺瘤有明显效果，也可表 灭吐灵兴奋试验结果临床诊断 血 PRL 值 ng/ml 升高倍数正常人 20 10（419）单纯性溢乳 20 10功能高 PRL 血症 100 10PRL 微腺瘤 100 2PRL 大腺瘤 200 2垂体前叶功能减退 20 2- 5 -使大腺瘤明显缩小。缺点为停药后多数病例可能在短期内肿瘤又长大。近年来，多数学者主张对微腺瘤采用长期口服溴隐亭治疗。高 PRL 血症的女性患者，雌激素水平常常很低，服用溴隐亭有助于提高雌激素水平，预防骨质疏松，还可能怀孕，停止乳溢。肿瘤较小的妇女可服用雌激素或含雌激素的避孕药。目前，尚无证据表明雌激素可引起肿瘤长大。
