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类型2016年度全球新药报告中文版(汤森路透).pdf

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    1、2017 年5月 2016 年度新药报告 科睿唯安白皮书 关注我们 了解更多行业资讯目录 概述 2 引言 2 镇痛和麻醉药物 3 精神药理学药物 3 神经系统药物 4 呼吸系统药物 6 心血管药物 7 肾 泌尿系统药物 8 血液学疾病药物 8 胃肠道药物 8 内分泌药物 9 第一部分 皮肤病药物 10 抗感染治疗 11 肌肉骨骼与结缔组织疾病的治疗 12 免疫调节剂和免疫剂 12 癌症治疗药物 13 眼科药物 16 代谢药物 17 中毒、药物滥用和依赖的治疗 19 诊断试剂 19 最新批准及上市药物新闻 19 参考文献 20 第二部分 概述 38 引言 38 传染性疾病爆发推动研发进展 38

    2、政治格局及其对制药产业的影响 38 对孤儿药的持续关注 40 新计划推动欧盟和日本的研发 51 药品定价争议 51 产品终止开发和管线损耗 54 合并和收购 59 展望未来:预测 2017 年新获批药物 73 参考文献 762016 年度新药报告:第 I 部分 3 科睿唯安白皮书:2016 年度新药报告 2 第一部分 表 1:2006 年 -2016 年新上市药物 Gedeon Richter)去年于美国上市 ,此后 FDA 又批准 了该药的两种适应症 :狂躁或混合发作的躁郁症的急性 治疗和成人精神分裂症的治疗 。卡利拉嗪治疗精神分裂 症和双相情感障碍的机制尚不明确 。从药效学上看 ,卡 利拉

    3、嗪是多巴胺 D2 和 D3 受体的拮抗剂 / 部分激动剂 , 对 D3 的亲和性超过 D2 受体亲和性的十倍 ;同时它还 是血清素 5-HT1A 受体的高亲和性部分激动剂 。FDA 批 准 VRAYLAR 是基于其针对狂躁或混合发作的第一型双 极性情感障碍成人患者为期三个三周的对照试验 ,以及 针对分裂症成人患者为期三个六周的安慰剂对照试验 。 这些临床试验涉及 2700 名成人 ,根据杨氏躁狂评定量 表 (YMRS) 评分标准和阳性和阴性症状量表 (PANSS) 显 示,Vraylar 在其中显示的改善作用明显优于安慰剂组 。 同时 ,研究人员根据临床总体印象严重程度量表 (两种 情况下的次

    4、要疗效重点 )计算 ,再次证明了 Vraylar 的 疗效 。卡利拉嗪带有黑框警告 ,提示痴呆相关的老年精 神病患者使用这些药物时可能会增加死亡风险 。卡利拉 嗪和同种类药物均没有被批准治疗此类患者 。卡利拉嗪 由 Gedeon Richter 公司发现并参与联合开发,由 Forest Laboratories 公司生产 ,并授予 Allergan 公司在美国和 加拿大销售的许可。2016 年度新药报告:第 I 部分 5 科睿唯安白皮书:2016 年度新药报告 4 神经系统药物 2016 年见证了首个3D 打印药物问世 :抗癫痫药物 Spritam (左乙拉西坦 ;Aprecia Pharma

    5、ceuticals )。 FDA 批准 Spritam 用于辅助治疗成人及儿童癫痫患者的 癫痫部分性发作 、肌阵挛性发作及初级全身性强直阵挛 性发作。Spritam 应用了 Aprecia 的专有 ZipDose 技术 平台 ,该平台应用三维打印 (3DP)技术产出一种已知 的抗惊厥药物的多孔性制剂 ,该制剂在接触少量液体的 情况下即迅速崩解 。Aprecia 收购麻省理工学院 3D 打印 技术在药物应用的独家授权 。ZipDose 技术能实现高载 量药物的传递 :即使一片剂量高达 1000 mg 的药物也能 在唾液中溶解。 此外, 每片药物均独立包装, 极易携带。 药物漏服会影响治疗效果 ,

    6、对于癫痫的治疗来说按时服 药尤其重要 ,因此利用该技术改善用药依从性 ,可为治 疗患有该疾病的患者提供极大的便利。 突触囊泡蛋白 2(SV2)是神经元和内分泌细胞中囊泡 特有的膜糖蛋白 。SV2 在突触中表达 ,是突触小泡转运 和钙传感蛋白突触结合蛋白所必须的蛋白。 哺乳动物中, 三种基因 (SV2A,SV2B,SV2C)分别编码 SV2 的不 同亚型 ,研究显示缺乏 SV2A(表达最广泛的亚型 )的 小鼠可发生严重癫痫发作 。已经证明 SV2A 是一些抗癫 痫药物的结合靶点, 包括临床上使用的抗惊厥药物左乙拉 西坦和新一代 SV2A 配体药物 brivaracetam(Briviact ;

    7、UCB)。2016 年初,brivaracetam 通过欧盟批准;随后 最早在英国上市 。Brivaracetam 在英国销售的适应症为 辅助治疗成人有或无继发性发作的癫痫部分发作的辅助 治疗和 16 岁以下的青少年癫痫患者 。Brivaracetam 还 于去年通过美国批准,适应症为至少 16 岁的、有或无继 发性发作的癫痫部分发作的辅助治疗。 欧盟委员会 ( EC)批准Bial-Portela 公司的药物 opicapone (Ongentys ) 上市 ,作为儿茶酚-O- 甲基 转移酶 (COMT)抑制剂 ,该药于去年 7 月份通过欧 盟批准 ,用于辅助治疗左旋多巴 / 多巴脱羧酶抑制剂

    8、 (DDCI)对帕金森综合症控制不稳定的患者 ,以及对上 述联合治疗最大剂量仍不能控制运动不稳定的患者 。左 旋多巴经外周脱羧酶代谢 ,但在 DDCI 存在的条件下 , 也可经 COMT 酶代谢 。在鸡尾酒药物治疗的基础上增 加 COMT 抑制剂可增加药物吸收 ,减少左旋多巴的代 谢 量。Opicapone 对帕金森综合症的有效性在两项临床 试验中获得验证 。第一项临床试验中 ,包含 600 位起 伏较大的患者 ,分别给药 opicapone、恩他卡朋和安慰 剂 ,使之与现有左旋多巴 /DDCI 进行结合 。14-15 周以 后 ,服用 50 mg opicapone 的患者关闭期缩短了 11

    9、7 分 钟 ,服用恩他卡朋的患者减少 96 分钟 ,服用安慰剂的 患者减少 56 分钟 。第二项临床试验中同样观察关闭期 时长 ,在 427 名左旋多巴 /DDCI 联合用药的患者中 ,对 比服用 opicapone 和安慰剂的疗效 。14-15 周后 ,服用 50 mg opicapone 的患者关闭期缩短 119 分钟 ,服用安 慰剂的患者关闭期缩短 64 分钟。两项临床试验均额外延 长一年 ,证明了 opicapone 的长期治疗作用 。两项研究 中 ,患者在研究开始前均有 6-7 小时的间歇时间 。给药 opicapone 最常见副作用为神经系统紊乱 、运动功能障 碍 ,发生概率 20

    10、% 左 右。Opicapone 于 10 月份在德国 和英国上市,成为十余年来首个 COMT 抑制剂类新药。 多达六成帕金森患者会在疾病进展到某些程度时出现精 神疾病症状 ,幻觉尤其常见 (1),但到去年为止对此仅 能采取经验性治疗 。Acadia 制药公司的 pimavanserin (Nuplazid )(5-HT2A 反向激动剂)于 2016 年 4 月 获得 FDA 批准 ,成为治疗帕金森氏症相关的精神病幻觉 和妄想的美国 FDA 批准的首个和唯一用于治疗该适应症 的药物 ,该药在 2014 年被 FDA 授予突破性药物资格 。 该药也是目前唯一一种获得 FDA 批准的高选择性 5-

    11、羟 色胺受体 2A 亚型的反向激动剂的药物 ,该受体在帕金 森疾病的精神症状中起到重要作用 。相反 ,这一靶点对 多巴胺或其他抗精神病药物常见受体无活性 ,因此无不 自主运动的副作用 。此次批准基于一项关键性 III 期研究 (020 研究 )和其他支持性研究 。在 020 研究中 ,根据 帕金森病阳性症状的评估标准 (SAPS-PD) ,与安慰剂 相 比,pimavanserin 可显著减少精神病症状的发生频率 和严重程度 。患者可获益而不损害运动功能 。在这项研 究中 ,最常见的不良反应 (5 或以上 ,为安慰剂发生率 的两倍)为外周性水肿 (pimavanserin 为 7 ,安慰剂 为

    12、3) 和混乱状态 (pimavanserin 为6, 安慰剂为3 )。 Pimavanserin 最先于 16 年 5 月在美国上市。 同样在 2016 年 5 月, 百 健(Biogen)和合作伙伴艾伯 维(AbbVie)的单抗药物daclizumab (Zinbryta ) 通 过 FDA 审 批。Daclizumab 是一种人源抗CD25 (IL-2 受体 )单克隆抗体 (MAb) ,用于治疗复发型多发性 硬化症 ( MS) 。虽然daclizumab 治疗MS 的具体作 用机制尚不明确 ,但初步研究认为其作用机制与其他结 合 CD25(一种 T 细胞表面高亲和性 IL-2 受体)的疾病

    13、 调节治疗不同 。T 细胞受体激活导致 T 细胞表面表达的 IL-2 受体数量增加 ,分泌大量细胞因子 。IL-2 信号反过 来触发 T 细胞增殖和活化 (2)。 临床研究中, 总淋巴细胞, T 和 B 细胞计数较 daclizumab 治疗第一年的基线水平降 低小于 10%。 末次给药后 8-12 周总淋巴细胞计数 可 恢 复 到基线水平。FDA 的批准主要基于两项临床试验,包括三 期临床试验 DECIDE(与干扰素 -1Avonex 对比)和 安慰剂对照的 IIb 期临床试验 SELECT。两项全球随机 分组的双盲安慰剂对照研究共入组约 2400 例复发性 MS2016 年度新药报告:第

    14、I 部分 5 图 2:Eteplirsen (DMD 患者外显子跳跃治疗药物) Clarivate Analytics or its licensors. All rights reserved. 患者 ,其中一些患者接受治疗时间长达 3 年。DECIDE 和 SELECT 研究中,daclizumab 显著降低 MS 年复发率 (研究的主要终点 ) ,用药 144 周时与 Avonex 相比年 复发率降低 45%,用药 52 周时与安慰剂相比年复发率 降低 52%。DECIDE 试验的结果显示 ,daclizumab 在与 MS 疾病活跃程度相关的多项疗效指标 (复发和 MRI) 的表现均较

    15、 Avonex 优秀 ,在用药 96 周时 ,新发或新 扩大 T2 高信号病灶平均数量较 Avonex 降低 54%。此 外 ,研究还显示 daclizumab 用药 144 周 时,67% 的患 者未出现疾病复发 ,较服用 Avonex 的患者降低 51%。 Daclizumab 早在 1997 年就已经上市销售 ,商品名为 Zenapax , 但适应症用于预防肾移植患者急性器 官 排斥 反应。治疗 MS 的新适应症于 2016 年 8 月上市销售。 2016 年 9 月 ,美国 FDA 通过加快审批的方式通过了 Sarepta Therapeutics 公司的51 (eteplirsen)

    16、, 该 药每周注射一次 ,用于治疗确证因第 51 外显子缺失而导 致的杜氏肌营养不良症 (DMD)的患者 。Eteplirsen 是 首创新药 ,通过设计解决导致 DMD 基因缺陷的反义核 苷酸恢复信使 RNA(mRNA)阅读框架 ,由此生成较短 的具有功能的抗肌萎缩蛋白 (图 2) 。这次批准基于在 eteplirsen 的临床试验中观察到一些接受治疗的患者骨骼 肌中抗肌萎缩蛋白增加 ,但目前仍未建立 eteplirsen 的 临床获益 。后续批准仍需基于验证性试验中对于该适应 症的临床获益 。虽然在 4 月份中枢和外周神经系统咨询 委员会投票中 ,对于是否能通过充分的设立良好对照组 的试验

    17、中 eteplirsen 诱导抗肌萎缩蛋白预测可能获得临 床获益的投票结果为 6 票支持 7 票反对 ,但 FDA 最终仍 然通过了这项审批。Sarepta 公司在批准后数日内即将该 产品作为孤儿药上市。 发作性睡病是一种罕见的慢性睡眠疾病 ,起源于神经系 统 ,特征为睡眠 - 唤醒控制异常 。嗜睡症的四种典型特 征包括 :白天困意显著 ;猝倒 (突然的 、短暂的肌肉无 力或瘫痪伴保存意识所带来的强烈情感, 如发笑, 愤怒、 惊讶或预感 ) ;睡眠瘫痪 (入睡或醒来时麻痹 )和入睡 幻觉 (入睡时或醒来时看到生动的做梦一样的图像 ) 。 该症状传统采用中枢神经兴奋剂如莫达非尼治疗或中枢 神经系

    18、统抑制剂如羟丁酸钠 ,或三环类抗抑郁药 。然 而 ,最近的研究表明 ,组胺能神经系统在觉醒促进和维 持中起重要作用 。去年组胺 H3 受体拮抗剂 / 反向激动剂2016 年度新药报告:第 I 部分 7 科睿唯安白皮书:2016 年度新药报告 6 pitolisant (Wakix;Bioprojet)上市用于治疗发作性睡病 患者 ,该药是同类首创性新药 (图 3)。Pitolisant 的批 准基于两项安慰剂对照的研究和一项未设立对照组的开 放标签研究 ,分别入组 259 例和 105 例患者 。研究显示 该药能显著减少发作性睡病患者白天过度嗜睡 。在其中 一项关键研究和支持研究中显示 pit

    19、olisant 对猝倒提供治 疗获益。 失眠、 头痛和恶心是临床试验中最常见的副作用, 但没有发现重大安全性问题 。该新药于 4 月份通过欧盟 委员会批准,并于第三季度在英国和法国上市。 图 3:组胺 H3 受体激动剂 / 反向激动剂 pitolisant Clarivate Analytics or its licensors. All rights reserved. 呼吸系统药物 患有严重疾病的哮喘患者中 ,嗜酸性粒细胞的过度生成 会导致肺部炎症 ,从而影响气道 ,限制呼吸 ,增加哮喘 发作的频率。 白细胞介素 -5 (IL-5) 是嗜酸性粒细胞增长、 激活和生存的主要推动因子 ,并为嗜

    20、酸性粒细胞从骨髓 进入肺的运动提供必要信号 。研究表明 ,约 60% 的重度 哮喘患者有嗜酸性气道炎症 。首个抗 IL-5 单抗 ,美泊利 单抗于 2015 年上市 ,去年该新药物种类中第二个产品 也已上市 。2016 年 3 月 ,美国 FDA 批准人源抗 IL-5 单 抗 reslizumab (Cinqair ;Teva)作为其他哮喘药物的 辅助药物治疗 18 岁及以上嗜酸性粒细胞升高引起气道炎 症的患者 。批准基于五项安慰剂对照研究的 BREATHE 临床试验中展现出来的 reslizumab 的有效性和安全性 , 后者入组 1000 余例糖皮质激素控制不佳的成人和青少 年哮喘患者 。

    21、Cinqair 治疗降低 59 哮喘发作并显著改 善肺功能 、症状和哮喘相关生活质量 。接受 Cinqair 治 疗的患者中, 最常见的不良反应是口咽疼痛和过敏反应, 安慰剂对照组发生率为 0.3。III 期临床试验中可见恶性 肿瘤发生率失衡 ,观察到的恶性肿瘤本质多样化并且在 接受 Cinqair 治疗 6 个月内诊断发现 。Cinqair 于 4 月份2016 年度新药报告:第 I 部分 7 在美国上市 。Teva 还推出了 Teva Support Solutions , 向医疗保健提供商和 Cinqair 处方患者提供综合个性化 的支持、培训和教育计划。 Bevespi Aerosph

    22、ere (阿斯利康 )是固定剂量配比吸 入性气雾剂 ,含有支气管扩张剂格隆溴铵 (长效毒蕈碱 受体拮抗剂 ,LAMA)和富马酸福莫特罗 (长效 2- 肾 上腺素能受体激动剂 ,LABA) 。该药去年通过 FDA 批 准用于慢性阻塞性肺病 (COPD,包括慢性支气管炎和 / 或肺气肿 )患者气道堵塞的长期维持治疗 。Bevespi 由 Pearl Therapeutics 开发, 2013 年被阿斯利康公司收购。 该药是首个 LAMA/LABA 联合给药气雾剂 ,也是阿斯利 康公司使用了联合混悬 (co-suspension)技术获得批准 的首个产品 ,这项技术可以使每一次按压定量吸入器释 放出

    23、的一种或多种不同的药物的量保持一致 ,并使得药 物晶体在肺部均匀沉积。Bevespi 将于 2017 年上市。 心血管药物 Dukarb 是 Boryung 公司生产的固定剂量血管紧张素 AT1 拮抗剂非马沙坦和钙通道拮抗剂苯磺酸氨氯地平的 固定剂量复方药物 ,于去年在韩国首先上市 ,用于原发 性高血压的治疗 。另一种固定剂量复方抗高血压药物 , Allergan 公司的 Byvalson (奈必洛尔 / 缬沙坦) 通过 美国批准并上市 。Byvalson 是 受体阻滞剂和血管紧 张素受体拮抗剂的复方药物。 常用的血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利的首个口服溶 液制剂(Qbrelis ;Silve

    24、rgate Pharmaceuticals )去年 于美国通过批准并上市 。Qbrelis 用于成人和 6 岁以上儿 童高血压治疗 ,以及心力衰竭辅助治疗和成人急性心肌 梗死的治疗 。口服溶液允许按重量为基础调节儿童给药 剂量 ,并且比传统片剂更易吞咽 。根据美国心脏协会 , 2011 到 2012 年间美国儿童和青少年 (8 到 17 周岁 )中 患有高血压或边缘高血压的比例高达 11%(3)。 日本勃林格殷格翰的 Micatrio 去年通过审批并首先在日 本上市 。该产品为三种药物的联合抗高血压药物 ,包括 血管紧张素受体拮抗剂 (替米沙坦) 、 钙通道阻滞剂 (苯 磺酸氨氯地平 )和利尿

    25、剂 (氢氯噻嗪 ) 。与两种药物的 联合药物相比 ,预计该药的持续作用时间更长 (长达 24 个小时)。 2015 年最后几天, 美国 FDA 批准 selexipag (Uptravi ; Actelion ) 用于治疗成人肺动脉高压 (PAH ,WHO I 类) 以延缓疾病进展和因 PAH 住院的风险 。这项批准基于纳 入了 1156 名肺动脉高压成人患者的长期全球性三期研究 GRIPHON,入组患者接受 Selexipag 治疗长达 4.2 年。 这一关键性事件驱动的研究设计证明 Selexipag 治疗组 的首次发病时间延迟 ,且死亡事件显著减少 ,并评估 selexipag 在 PA

    26、H 患者中的安全性特征 。该研究中超过 80% 的患者接受了 PAH 特异性治疗 ,显示出现主要复 合终点的风险较安慰剂组降低了 40%。不同预设定患者 亚组中服用 selexipag 的获益一致 ,患者亚组分类标准 包括疾病病因 ,心功能分级和基线 PAH 治疗 ,基线治疗 包括内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5 抑制剂联合治疗。 该口服药物为选择性 IP 前列环素受体激动剂 ,最早由日 本 Shinyaku 发现并合成 ,于 2016 年 1 月初由 Actelion 公司在美国上市 ,并享有孤儿药地位 。多个国家同年度 陆续通过该药物审批, 包括加拿大、 欧盟、 日本、 新西兰、 澳大利亚和

    27、瑞士。 Terumo 公司生产的心脏再生治疗 HeartSheet(自体骨 骼肌成肌细胞表层 )去年进入日本市场 ,用于缺血性心 脏病致严重心力衰竭的治疗 。治疗包括培养患者大腿肌 肉的成肌细胞并移植到患者自身心脏。 Stempeutics Research 在五月份宣布印度药品管理总局 (Drug Controller General of India ,DCGI)授予该药 物作为干细胞产品生产和上市的有限批准 ,Stempeucel 用于伯格病 (Buerger 病 ,又称为血栓闭塞性脉管炎 ) 所导致的肢体严重缺血 。Stempeucel 含有使用新型专利 技术获得的来自供体的体外培养多

    28、基因骨髓间充质干细 胞 。可被用作现成的冷冻干细胞产品 。通过独特的低温 冷冻解决方案保存细胞 ,使得解冻后获得更多数量的活 细胞, 同时不会破坏其多向分化和细胞因子的生产能力。 该疗法旨在通过减少炎症和改善新生血管来增强机体在 缺血组织中恢复血流的能力。 老龄化及预期相关的高风险因素 (肥胖 ,糖尿病 ,高血 脂)的双重压力导致世界上患有心血管疾病的人群数量 显著扩大 ,为应对这一趋势 ,越来越多的候选药物也进 入人们的视野 。去年默克公司开始推出胆固醇吸收抑制 剂依折麦布 (Ezetrol)的新适应症 :减少冠心病和已经 服用他汀类药物或开始他汀类治疗的有急性冠脉综合征 病史的患者发生心血

    29、管事件的风险 。为进一步方便这类 患者的治疗, 默克公司还引入了联合给药产品 Inegy (依 折麦布 / 辛伐他汀) 。两种药物均已由默克公司于 3 月 在英国上市。 阿司匹林 (乙酰水杨酸)是在高危患者心脑血管事件 预防的最有效和最广泛使用的抗血小板药物之一 ,但 长期服用可能导致胃溃疡形成风险升高 。去年 Aralez 公司推出了 Yosprala , 这是抗血小板剂 (阿斯匹林) 和奥美拉唑 (胃黏膜保护剂和质子泵抑制剂)的唯一 处方型双药固定剂量复合剂 。Yosprala 用于那些服用 阿司匹林来预防心血管和脑血管疾病的患者 ,降低发 生阿司匹林相关性胃溃疡的风险 。固定剂量设计通过

    30、 专利保护的 Intelli-COAT 系统支持高危患者心脑血2016 年度新药报告:第 I 部分 9 科睿唯安白皮书:2016 年度新药报告 8 管保护。药物首先速效释放奥美拉唑旨在提高胃内 pH 值来保护胃肠组织区域 ,随后缓释肠溶包衣的阿司匹 林内核。 肾 泌尿系统药物 甲状旁腺激素 (PTH)参与维持血钙平衡 。当血钙水平 太 低,PTH 引起骨钙的释放 ,减少肾脏钙排泄并增加从 食物中的钙吸收 。甲状旁腺功能亢进是四个甲状旁腺中 单个或多个甲状旁腺扩大并产生过多的 PTH 的内分泌紊 乱疾病 。继发性甲状旁腺功能亢进症是一种慢性疾病 , 常在慢性肾脏疾病 (CKD)患者中发生 ,由于

    31、肾脏功能 减低和矿物质代谢受损而引发 PTH 增加的代谢反应 。 CKD 的甲状旁腺功能亢进症的并发症包括骨矿化障碍 如骨质疏松症和心血管疾病 ,后者可引起动脉 、心脏瓣 膜和心肌钙化 。去年 ,欧盟委员会批准了 etelcalcetide (Parsabiv ; Amgen) 作为此类患者的新的治疗选择。 Etelcalcetide 是一种钙敏感受体激动剂和拟钙剂 ,用于 治疗慢性肾病血液透析治疗的成人患者的继发性甲状旁 腺功能亢进症 。Etelcalcetide 是首个由医护人员经静脉 给药的拟钙剂 ,每周三次 ,在血液透析结束时给药 ,以 提高给药依从性。 血液学疾病药物 2016 年

    32、3 月 ,美国FDA 批准CSL Behring 公司的 albutrepenonacog alfa(Idelvion ) ,一种用于治疗血 友病 B 的新型长效重组白蛋白融合蛋白用于治疗儿童和 成人血友病 B 患者 ,用于常规预防 ,防止或减少出血事 件的频率 ,根据需要控制和预防出血事件和围手术期出 血。Albutrepenonacog alfa 是第一个也是目前唯一的 因子 IX 的治疗方案 ,为患者提供长达 14 天的高水平保 护。Idelvion 控制出血的原理是维持因子 IX 活性水平在 5 以上的时间 ,从而使平均自发性出血率为零 。其上 市申请的审批基于 PROLONG-9FP

    33、 临床试验的结果 , 该项目包括开放标签的多中心一期到三期研究 ,评估 albutrepenonacog alfa 在儿童和成人 (1 到 61 周 岁)B 型血友病 (IX 因子水平等于或低于 2%)使用的安全性 和疗效 。来自 PROLONG-9FP 的数据显示 ,IX 因子活 性水平高于 5% 的患者预防性使用融合蛋白治疗后平均 自发出血率为零 。给药 14 天和给药 7 天的研究均证明 这一结果 。按需治疗所得数据显示 ,一次输液后可控制 94% 的出血 ,两次输液后可控制 99% 的出血事件 。批 准后几周内 ,Idelvion 即在美国作为该适应症的孤儿药 上 市。2016 年晚些

    34、时候 ,该药陆续通过欧盟 、加拿大 、 澳大利亚和日本的监管批准。 去年 lonoctocog alfa(Afstyla ;CSL Behring)通过美 国 FDA 审批并上市 ,该药为治疗成人和儿童 A 型血友 病的重组单链凝血因子 VIII,用于常规性预防或减少出 血事件发生频率 、按需治疗和出血事件的控制 ,以及出 血的围手术期管理 。Lonoctocog alfa 使用共价键形成结 构实体 ,改善 FVIII 结构稳定性和提供长效凝血因子 VIII 活性 。该药在 11 月份向欧盟递交了相同适应症的上市申 请,瑞士和澳大利亚已经作出积极回应。 血管性血友病 (VWD)是世界上最常见的

    35、遗传性出血性 疾病 ,是一种典型的常染色体显性遗传疾病 (4)。去年 8 月 Shire 宣布美国 FDA 批准重组 von Willebrand factor 血管性血友病因子 (vWF)药物 Vonvendi (vonicog alfa) ,该药是治疗成人 VWD 患者的首个且唯一一种重 组治疗 ,最早在美国上市 ,可基于患者需求独立于 VIII 重组因子 (rFVIII)给药单独给重组 vWF(rvWF), 以 根据患者是否需要 FVIII 补充给药 。Vonicog alfa 在美国 和其他国家均获得孤儿药地位 ,于 2015 年 12 月通过美 国 FDA 审批 ,用于 VWD 成人

    36、 (年龄 18 周岁及以上) 患者出血事件的按需治疗和控制 。FDA 批准基于一项三 期多中心开放临床试验的阳性结果 ,显示 100% 的受试 者均成功治疗出血事件 ,96.9% 的被治疗出血事件获得 良好疗效评分 ,3.1% 获得较好疗效评分 。临床试验中观 察到的最常见不良反应为全身瘙痒 ,超过 2% 的受试者 发 生。Shire 公司预计在 2017 年在欧洲和全球其他市场 提交监管申请。 2016 年 2 月 ,欧盟委员会批准 Shield Therapeutics 的 Feraccru (铁麦芽酚 )用于此前口服铁 (铁剂 )治疗 无效的炎症性肠病 (IBD)成人患者的缺铁性贫血的治

    37、 疗 。缺铁性贫血是 IBD 患者中最常见的非肠道症状 ,发 生率在 36 至 76%。Shield 公司去年 6 月已经在英国推 出 Feraccru,根据 Crohn 和 Colitis UK 统计 ,预计该国 的 IBD 患者群在 30 万左右。 胃肠道药物 InSys Therapeutic 公司药物Syndros (dronabinol hemisuccinate,屈大麻酚琥珀酸酯)于 2016 年获得 FDA 批 准,Syndros 是大麻素受体 dronabinol(屈大麻 酚 )的口服液体剂型 。与当前使用的屈大麻酚软胶囊相 比 ,该药的优势包括更易吞服和剂量控制更为准确 。用

    38、 于治疗艾滋病患者的体重减轻和癌症患者化疗后出现恶 心和呕吐且对常规止吐治疗不能取得良好疗效的患者 。 Syndros 将在完成 DEA 程序后上市。 2016 年通过FDA 审批的另一个止吐新药是Heron Therapeutics 公司的 Sustol ,一种 5- 羟色胺 -3 (5- HT3)受体拮抗剂格拉司琼 ( granisetron) 、利用 Biochronomer 聚合物药物递送技术的新型缓释注射液 。 该药获批与其他止吐药物联用预防成人化疗后产生的急 性和迟发性恶心呕吐 。这些化疗包括了初始和重复性的 中度致吐化疗方案 (MEC) 或蒽环类药物和环磷酰胺 (AC)2016

    39、年度新药报告:第 I 部分 9 联合化疗方案 。Heron 公司 Biochronomer 以多聚物为 基础的药物递送技术可使格拉司琼在体内的疗效水平维 持达 5 天以上, 包括化疗引起的急性和延迟恶心和呕吐。 Sustol 最先于 10 月份在美国上市。 新型生物制剂抗IL-12/IL-23 单抗ustekinumab (Stelara ; Janssen Biotech ) 的新适应症去年通过美国和欧盟审批, 用于治疗中度至重度活动性克罗恩病 。该产品仅限用于 对免疫调节剂或激素治疗不能耐受 、且从未发生肿瘤坏 死因子 (TNF)阻断剂治疗失败的成人患者 ,或者针对 一种或多种 TNF 阻

    40、断剂不能耐受或治疗失败的成人患 者。FDA 批准基于三项关键性试验 (UNITI-1、UNITI-2 和 IM-UNITI) 的结果, 共入组超过 1300 例克罗恩病患者, 他们未接受过生物制剂 (如 TNF 阻断剂 )或接受过生物 制剂但治疗失败 。接受一次 ustekinumab 静脉注射 6 周 后,UNITI-1 和 UNITI-2 研究中分别有 34% 和 56% 的 患者发生症状缓解。 在 3 周时即可观察到显著改善。 此外, UNITI-1 和 UNITI-2 研究中 ,超过半数患者对诱导剂量 有效, 并接收每 8 周皮下给药 ustekinumab 的持续治疗, 在 44 周

    41、 (距诱导给药 52 周 )治疗结束时病情缓解 。该 药新适应症于 10 月初最先在美国获批并上市。 艰难梭状芽胞杆菌是发达国家发生腹泻的主要原因 。由 于抗生素可破坏天然肠道菌群 ,因此该细菌在临床治 疗中受到特别关注 。艰难梭状芽胞杆菌是美国医院院内 获得性感染的主要原因 ,每年约有 14000 例患者因其 感染而死亡 (5)。去年 10 月 份,FDA 批准默克公司的 bezlotoxumab (Zinplava ) ,用于 18 周岁及以上 、 接受 CDI 抗生素治疗且 CDI 复发风险高的人群 ,以降 低艰难梭杆菌感染 ( CDI)的复发率 。 Bezlotoxumab 是一种抗毒

    42、素抗体 ,这种人源化单抗与艰难梭状芽胞 杆菌毒素 B 结合并中和其作用 。临床研究显示 ,接受 bezlotoxumab 和安慰剂治疗的患者中 ,输液治疗 12 周 后发生严重不良反应的比例分别为 29% 和 33%。接受 bezlotoxumab 和安慰剂治疗的患者中 ,心衰发生的比 例分别为 2.3% 和 1.0%,主要发生在伴充血性心力衰 竭 (CHF) 病史的患者中 。在伴有 CHF 病史的患者中 , bezlotoxumab 组和安慰剂组 12 周治疗过程中发生心衰 的比例分别为 12.7% (15/118) 和 4.8% (5/104)。因此针 对伴有 CHF 病史的患者应保留使用

    43、 bezlotoxumab 并权 衡风险获益 。Bezlotoxumab 由马萨诸塞大学医学院的 MassBiologics 实验室联合 Medarex 开发 ,并于 2009 年授权给默克公司 。后者预计将于 2017 年第一季度上 市 Zinplava 。 原发性胆汁性胆管炎 (PBC)是一种罕见的慢性肝脏 疾病 ,主要是因胆管遭到自身免疫性破坏 ,导致胆汁 淤积 。该病好发于女性患者 ,40 岁以上女性群体的发 病率约为千分之一 ,且发病患者存在并发症风险 。如 不予以治疗 ,PBC 患者存活率较一般人群显著降低 。 2016 年 5 月 ,美国 FDA 加速审批批准通过了 Interc

    44、ept Pharmaceuticals 公司的 obeticholic acid (Ocaliva ), 一种创新药 法尼酯 X 受 体(FXR)激动剂 ,联合 熊去氧胆酸 ( ursodeoxycholic acid,UDCA)治疗对 UDCA 反应不足的原发性胆汁性胆管炎 (以前被称为原 发性胆汁性肝硬化 ,PBC)成人患者 ,或作为单药疗法 治疗对 UDCA 不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者 。 加速审批基于碱性磷酸酶 (ALP)降低的结果 。尚未观 察到生存率或疾病相关症状改善的结果 ,将会基于临床 验证和临床获益决定是否继续审批 。临床三期 POISE 试 验 中,obeticho

    45、lic acid 联合UDCA 给药 (或对UDCA 不耐受患者单药给 obeticholic acid)达到主要复合终点 (血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的 1.67 倍, 碱 性磷酸酶较基线至少下降 15%), 且 12 个月治疗后治 疗组中 46% 的患者胆红素水平恢复正常 ,而安慰剂加 UDCA 治疗组中这一比例仅为 10%。Ocaliva 于去年六 月初上市 ,是近 20 年来首个获准的 PBC 治疗药物 。该 适应症在美国获批孤儿药地位。 内分泌药物 二肽基肽酶 (DPP IV)抑制剂类又添新产品 ,为 II 型糖尿病 (T2DM)患者提供更多的治疗选择 。韩 国 Dong-A

    46、ST 公司的 DPP-4 抑制剂 evogliptin 盐酸盐 (Suganon )于 3 月份获批 ,首先在韩国上市 。两个 月后公司在韩国上市了 evogliptin 盐酸盐与盐酸二甲双 胍固定复方制剂 (Sugamet XR) 。同年春季 ,Dong-A 宣布与 Tobira Therapeutics 公司达成许可协议 ,后者将 负责 evogliptin 和趋化因子 (CCR2/CCR5)受体拮抗剂 cenicriviroc 的开发上市 ,单药治疗非酒精性脂肪肝 。这 可能为当前低迷状态的 DPP IV 抑制剂市场带来新的活 力。 另一个 DPP IV 抑制剂为 SatRx 公司的 g

    47、osogliptin 盐酸 盐(SatRx )于今年 6 月份在俄罗斯获批 。该药是由辉 瑞公司授权给 SatRx 公司。 虽然经历了 2015 年向 FDA 申请进一步临床研究受挫 , 阿斯利康公司的 Qtern(沙格列汀 / 达格列净 )片剂在欧 盟 28 个国家以及冰岛 、列支敦士登和挪威获批上市 。 Qtern 是用于治疗 T2DM 的 DPP-4 抑制剂与 SGLT-2 抑 制剂的固定复方制剂 ,该药首次在欧洲获批 。Qtern 用 于改善成人 (18 周岁及以上 )患者的血糖控制 ,患者往 往是在服用二甲双胍和 / 或磺酰脲类加 Qtern 的一种成 分药物 (沙格列汀或达格列净) 时不能很好的控制血糖, 或患者联合服用沙格列汀和达格列净已能较好的控制血 糖。 该项批准主要根据三项临床试验的结果。 其中两项, 联用沙格列汀 / 达格列净和二甲双胍 ,与安慰剂相比 ,

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