1、药物合成设计 The Design of Drug Synthesis,A,B,你知道如何合成下列两个化合物吗?,药物合成设计最富有挑战性与创新性,挑战性：化学反应理论高深莫测化学合成难题无穷无尽已攻克的难题有待优化完善要求研究人员理论功底要深知识面要广、思维要敏捷、经验要丰富、富有创造性。 创新性：化合物的创新、合成路线创新化学反应创新、工艺条件创新,有机合成设计基础：有机合成反应 有机合成反应分为： classical organic reaction（500多个） http:/ special organic reaction 特殊反应靠实践积累ChemInform Reaction L
2、ibrary收集105万个反应，常用4000多,学习的目标要求学会运用已有的知识化学反应、合成策略、合成经验 最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线,合成设计发展史,1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 - 1917年经典合成时期 1917 - 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期,经典合成时期,1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素打破了“生命力”学说开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论奠定了人工合成的理论基础,1902年Willstatter合成天然产物托品醇天然产物人工合成第一个里程碑,托品经典合成法（2
3、0步反应）,1917年Robinson发明了托品醇合成法合成反应与技术研究的突破,托品三步合成法,合成艺术时期,1951年Robinson设计合成了甾体多环分子,1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12,Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,著名的化学家Woodward说,有机合成是一种艺术,科学设计时期,1972年Corey创造了反合成分析法综合运用: 各类合成反应合成设计原则合成设计策略CAD设计技术进行复杂反应的创造性合成设计,从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体,现阶段有机合成
4、的发展趋势 高选择性合成反应 高难度化合物合成 高生物活性化合物 现阶段有机合成几大新技术 手性合成技术 仿生合成技术 组合化学技术 CAD设计技术 反向合成分析 纵向合成分析,1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素,2000年Schreiber等 合成的FK1012 基因开关研究,合成设计主要任务,探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线,合成设计四大步骤,第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性 第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选
5、择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案） 第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控,反应,转换,反合成分析(Retrosynthetic Analysis ),目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子,反应,转换,等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物,合成子的分类 离子合成子：a-合成子正离子 d-合成子负离子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周环反应合成子: e - 合成子 分子,a-合成子正离
6、子 ，亲电性Raa0a1 a2a3,合成子 等价物 官能团,d-合成子负离子 ，亲核性Rd d0 d1,2d1d2d3,合成子 等价物 官能团,r - 合 成 子(自由基)e - 合 成 子(分子),合成子名称 合成子 等价物,反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中宜转化的结构单元经典反应为依据的反合成子,Diels-Alder反应反合成子,Claisen重排反应反合成子,Robinson增环反应反合成子,Mannich反应反合成子,Claisen反应的反合成子,Dieckmann反应的反合成子,Cope 重排反应的反合成子,Wittig反应的反合成子,实例练习,切割（Disc
7、onnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）,反合成分析主要手段,切割（Disconnection，简称 dis）找出反合成子, 按相应规律进行切割（主要依据单元反应）,反合成分析手段（一）,Mannich反应反合成子,dis,以“策略性”键为目标进行切割 1）CX 邻近的 CC 键2）酰胺键、酯键、醚键等3）C=C双键,dis,反合成分析手段（二）,连接（Connection，简称 con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件），连接后能生成一种理想的反合成
8、子（优先选择）,反合成分析手段（三）,重排（Rearrangement，简称 rearr）找出分子中重排反应可生成的结构,Beckmann重排,反合成分析手段（四）,官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI ）Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA）Functional Group Addition 官能团除去（FGR）Functional Group Removal,（1）官能团互换（ FGI ）Functional Group Interconversion,FGI,FGI,FGI,（2）官能团添加（ FG
9、A ）Functional Group Addition,（3）官能团去除（ FGR ）,甾体D环的反合成分析,官能团转换主要目的 1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子,2）将目标分子中不适用的官能团转换 成所需形式，或添加可去除的必需官能团,3）添加活化基、保护基、阻断基、 或诱导基，提高反应的选择性,用反合成分析法设计下列合成反应路线,练习题,用反合成分析法设计下列合成反应路线,练习题,合成路线评价,合成路线评价意义,合成路线总和6.21023,合成路线评价标准,合成路线短：合成策略巧妙 反应效率高：分子骨架建立官能团的转化选择性的控制 条件易控制：中试放大可行 结论 ：
10、合成路线会聚性越高越好,合成路线评价指标（2）,起始原料利用率高、价廉、易得 查起始原料的结构、性质、反应 查起始原料的来源、价格 查找途径：化工原料手册化学试剂手册化工原料重要中间体药物重要中间体化学文献资料,合成路线评价指标（3）,操作简便、安全性高、三废处理易 无特殊反应条件，易实施（避免超低温、高压） 反应副产物少，易精制（主产物要70%以上） 试剂保存、转移、反应过程安全（少用或不用有毒、易燃、易爆品） 排放的污染物易防护、处理技术成熟、价廉,反合成分析基本原则,对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 CX键相邻的CC键优先切割 C
11、 Z键优先切割(酰胺、酯、醚),切割点靠近中部可提高合成汇聚性 CC键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基，多分支优先添加,醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计,第三部分:一基团切断合成设计,醇的合成设计,切断原则(1): 最佳反应机理,生成稳定的离子,叔醇含有两个相同基团可同时切断,a,b,c,最佳,试剂简化 反应更易,六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断,H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯LiAlH4 还原所有羰基化合物两个试剂均不还原孤立双键,练习一,a,b,醇衍生
12、物的合成设计,醇的衍生物均可转化成醇再切断,练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线,烯烃的合成设计,醇脱水生成烯烃,醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应,切断原则（4）：多分支点添加,练习七,芳香酮的合成设计,设计原理: Friedel - Crafts反应,羧酸的合成设计,羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断,饱和烃的合成设计,小 结,分子切断标准,(1) 最佳反应机理 (2) 最大步骤简化 (3) 最适反应试剂,综合练习题,用反合成分析法设计下列化合物的合成路线,二基团切断合成设计,-羟基羰基化合物,-不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物1,5-二羰基化合物,-羟基羰基化合物,
13、-不饱和羰基化合物,-切割,-切割,1,3-二羰基化合物,能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）,Claissen 缩合，b 路线的对称性强,1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不 饱和羰基化合物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,
14、-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类,1,5-二羰基化合物,a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子,不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应,Mannich反应,具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应,课堂练习,练习一,练习二,练习三,练习四,非逻辑切断合成设计,1,2-二氧化合物 -羟基羰基化合物 1,2-二醇 1,4-二氧化合物 1,4-二羰基化合物 -羟基羰基化合物 1,6-二羰化
15、合物,1,2-二氧化合物,-羟基羰基化合物合成设计-羟基酸类化合物-羟基羰基化合物 -氨基酸合成设计 1,2-二醇化合物合成设计,-羟基羰基化合物合成设计-羟基酸类化合物,-COOH先转换成为等价合成子 _CN,-羟基羰基化合物,单取代炔,双取代炔,方法2. 苯偶姻缩合反应,方法3. 酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation,羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成-羟基酮,方法4. 羰基-卤代后亲核变亲电, 引入 -OR,亲核,亲电,1 , 2 - 二醇化合物合成设计 方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析,方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计,方法
16、3. 双键过氧化成环氧化物, 增加亲电性, 引进-OR,1,4-二羰基化合物合成设计,？,极性反转方法,Darzens反应,酮应先转变成烯胺，再与-卤代酸反应,-羟基羰基化合物合成设计,环氧乙基亲电取代反应,利用官能团的转换 可推演出多种方案,1,6-二羰基化合物合成设计,二羰基连接,小 结,-羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN -氨基酸类化合物：-CHO 、NH3 、-CN -羟基羰基化合物：RCO 变 RC CH苯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应 羰基-卤代引入-OR 1,2-二醇化合物：转化成烯酮还原、重排烯过氧化成环引进-OR 1,4-二羰基化合物：酮变烯胺，-卤代酸 -羟基羰基化合物：环氧乙基亲电取代 1,6-二羰基化合物：二羰基连接,练 习 题,练习一,练习二,习题解答一,理想合成路线,习题解答二,A-B合成路线最佳,讨论题 1,杂原子化合物合成设计,醚类化和物：碳氧键切割,胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外),酰胺,腈类化合物,硝基化合物,酮,最经济的合成路线,
