Menkes病的研究进展.pdf

1、Menkes 病 （ Menkes Disease， MD， MIM#309400）是 由 于 ATP7A 基 因 突 变 导 致 铜 转 运 障 碍 引 起 的 多系 统 受 累 的 神 经 系 统 遗 传 病， 临 床 表 现 以 进 行 性神 经 系 统 变 性 和 结 缔 组 织 异 常 为 特 点， 其 遗 传 方式 为 X- 连 锁 隐 性 遗 传。 国 外 报 道 Menkes 病 的 发病 率 约 为 1/50001/250000 活 产 婴 儿， 日 本 学 者 在1993 年 到 2003 年 对 Menkes 病 的 发 病 率 研 究 显 示其 发 病 率 为 1/28

2、00000 活 产 婴 儿1， 男 婴 的 发 病 率为 4.9/1000000， 国 内 尚 无 Menkes 病 发 病 率 的 相 关 报道。 自 从 1962 年 Menkes 等 人 首 次 描 述 了 Menkes病 至 今， 诸 多 学 者 在 Menkes 病 的 病 因 学、 临 床、 分 子遗 传 学、 诊 断 及 治 疗 等 方 面 进 行 了 研 究， 对 本 病 的 认识 更 加 深 入， 近 年 来 随 着 分 子 遗 传 学 技 术 的 迅 速 发展， 使 得 Menkes 病 研 究 取 得 了 较 大 进 展， 本 文 就 这些方面进行综述。1 病因及发病机制

3、目 前 研 究 认 为 ATP7A 基 因（GenBank NM_000052） 突 变 是 Menkes 病 的 主 要 致 病 原 因。ATP7A 基 因 位 于 Xq13.3， 包 含 23 个 外 显 子， 编 码1500 个 氨 基 酸 的 ATP7A 蛋 白， 该 蛋 白 是 一 种 膜 功 能蛋 白， 是 铜 离 子 进 行 跨 膜 转 运 的 离 子 泵， 主 要 表 达 在胎 盘、 胃 肠 道 和 血 脑 屏 障， 同 时 在 视 网 膜 色 素 上 皮 细胞 和 感 觉 神 经 性 视 网 膜 也 有 表 达2。 ATP7A 基 因 突变 导 致 Menkes 病 的 确

4、切 机 制 尚 未 阐 明， 多 数 学 者 认为 由 于 ATP7A 基 因 突 变 导 致 的 铜 转 运 功 能 障 碍 和异 常 蛋 白 转 运 均 可 导 致 Menkes 病。 ATP7A 基 因 突变 导 致 ATP7A 表 达 减 少 或 功 能 降 低 甚 至 丧 失， 阻 断了 胃 肠 道 粘 膜 细 胞 对 铜 的 转 运， 从 而 使 血 浆 和 脑 中铜 含 量 降 低 以 及 铜 在 某 些 组 织 中 反 常 蓄 积（ 十 二 指肠、 肾、 脾、 胰、 骨 骼 肌、 胎 盘 ） ， 导 致 了 特 异 性 的 铜 依赖 酶， 如 多 巴 胺 - 羟 化 酶、 赖

5、氨 酸 氧 化 酶、 酪 氨 酸酶、 细 胞 色 素 C 氧 化 酶、 肽 基 甘 氨 酸 - 酰 胺 单 氧 化酶、 超 氧 化 物 歧 化 酶 及 抗 坏 血 酸 氧 化 酶 等 活 性 降 低 甚至 丧 失， 进 而 出 现 了 一 系 列 Menkes 病 的 临 床 表 现。近 来 研 究 认 为 ATP7A 基 因 突 变 的 产 物 蛋 白 存 在 截 短和 延 长 两 种 形 式， 其 中 截 短 形 式 的 ATP7A 存 在 于 内质 网， 这 部 分 ATP7A 活 性 可 能 是 导 致 轻 型 Menkes病 和 枕 骨 角 综 合 征（occipital horn

6、syndrome， OHS）的原因3。Menkes 病的研究进展邓艳华 摘 要 Menkes 病 是 由 于 ATP7A 基 因 突 变 导 致 铜 转 运 障 碍 引 起 的 多 系 统 受 累 的 X- 连 锁 隐 性 遗 传病。 从 Menkes 等 人 首 次 描 述 了 该 病 至 今， 诸 多 学 者 对 Menkes 病 进 行 了 深 入 研 究， 使 我 们 对 Menkes 病 的认识不断加深。 本文就 Menkes 病的病因学、 临床特点、 分子遗传学、 诊断及治疗学等方面进行综述。 关键词 Menkes 病； 铜转运蛋白； ATP7A 基因The progress in

7、 Menkes disease researchDENG Yanhua(DaAn Gene Diagnostic Center of Sun Yat-sen University, Guangdong, Guangzhou 510665, China)ABSTRACT Menkes disease (MD) is an X-linked recessive disorder of copper metabolism. It is caused by mutations in the ATP7A gene encoding a copper-translocating P-type ATPase

8、. Since Menkes rst described the disease, many scholars developed the study of Menkes disease. This paper mainly reviews the etiology, clinical features, molecular genetics, diagnosis and treatment of Menkes disease.KEY WORDS Menkes disease; Copper -translocating P-type ATPase; ATP7A gene作者单位： 中山大学达

9、安基因诊断中心， 广东， 广州 510665分子诊断与治疗杂志 2010 年 11 月第 2 卷第 6 期 J Mol Diagn Ther, November 2010, Vol. 2 No. 6424 综 述 2 病理Menkes 病 患 儿 的 毛 发 改 变 具 有 特 征 性 表 现， 显微 镜 下 可 见 卷 发（ 发 干 扭 转 180 度 ）、 结 节 性 脆 发 症（ 发 干 横 断 ）、 羽 样 脆 发 症（ 发 干 纵 向 分 裂 ） 及 串 珠样 改 变 等。 由 于 毛 发 结 构 的 改 变， 卷 发 扭 转 的 周 期与正常的自然卷发周期不同。Menkes 病 在

10、 脑 内 标 志 性 的 病 理 改 变 是 大 脑 皮 质和 小 脑 的 神 经 细 胞 凋 亡， 还 可 以 表 现 脑 和 脊 髓 内 严重 的 脱 髓 鞘、 浦 肯 野 细 胞 营 养 障 碍、 线 粒 体 增 生 及 血管 扩 张4。 脑 内 类 脂 化 合 物 的 形 成 反 映 了 髓 鞘 形 成的 受 损 情 况， 而 近 来 的 研 究 还 证 实 铜 的 螯 合 作 用 加剧 了 N- 甲 基 -D- 天 门 冬 氨 酸（NMDA） 介 导 的 海马 神 经 原 的 凋 亡5。2006 年 国 内 高 晶 等6研 究 报 道的 Menkes 病 有 典 型 的 临 床 表

11、现， 但 病 理 显 示 基 底 节结 构 正 常， 临 床 表 现 与 病 理 改 变 不 一 致。 此 外， 脉 管系 统 电 子 显 微 镜 表 现 为 大 动 脉 和 微 小 动 脉 的 内 弹 力膜、 中 膜、 内 膜 缺 乏 弹 性 蛋 白 纤 维， 这 也 是 Menkes 病重要的病理学改变。3 临床表现Menkes 病 呈 X- 连 锁 隐 性 遗 传， 绝 大 多 数 为 男 性患 儿， 仅 有 极 少 数 女 性 受 累， 研 究 表 明 受 累 的 女 性 患者 可 能 是 XO/XX 镶 嵌7或 X 染 色 体 失 活 异 常（ 莱昂 化 作 用 ） 所 致。 根 据

12、 临 床 表 现 不 同 分 为 经 典 型 和轻型。3.1 经典型一 般 于 婴 儿 期（ 多 在 23 个 月 ） 起 病 , 患 儿 在出 生 后 几 周 内 发 育 正 常， 23 个 月 时 出 现 生 长 发 育 如抬 头、 坐、 站 等 的 消 失 或 发 育 停 滞、 肌 张 力 低、 智 力 低下 及 癫 痫 发 作 等。2006 年， Bahi-buisson 等8建 议 将Menkes 病 的 癫 痫 发 作 分 为 三 期： 早 期（ 平 均 年 龄3 个 月 ） ， 表 现 为 局 灶 性 阵 挛 发 作； 中 期（ 平 均 年龄 10 个 月 ） ， 表 现 为 顽

13、 固 的 婴 儿 痉 挛； 晚 期（ 平 均年 龄 25 个 月 ） ， 表 现 为 多 灶 性 癫 痫、 强 直 性 痉 挛 和 肌阵 挛。 此 外 还 可 有 漏 斗 状 胸、 脐 疝 或 腹 股 沟 疝、 颈 项背 部 及 躯 干 皮 肤 松 垂、 膀 胱 憩 室 炎、 血 管 迂 曲、 动 脉瘤、 骨 骼 畸 形 等。 约 1/3 患 儿 有 早 产 史、 低 出 生 体 重及 巨 大 头 颅 血 肿 史， 新 生 儿 期 可 有 不 稳 定 体 温、 低 血糖等症状9。3.2 轻型 多 在 青 少 年 期 发 病， 也 有 成 年 早 期 发 病 者。 神经 系 统 表 现 较 轻，

14、 可 见 共 济 失 调 与 不 自 主 震 颤。 癫痫 一 般 出 现 的 时 间 较 晚。 智 力 正 常 或 轻 度 的 智 力 低下 （IQ 在 5070） 。 可有自主神经功能失调的症状。Menkes 病 患 者 体 征 表 现 多 样， 主 要 包 括 以 下 几方 面： 典 型 的 毛 发 改 变， 表 现 为 发 短、 稀 疏、 粗 糙与 扭 曲， 以 两 侧 的 颞 部 及 枕 后 部 为 著， 常 伴 有 色 素 脱失 可 呈 白 色、 银 色 或 灰 色； 异 常 面 容 表 现 为 下 腭 宽厚、 颊 部 下 沉、 双 耳 大、 鼻 扁 平、 高 腭 弓 及 牙 萌 出

15、 延 迟等； 可 有 皮 肤 白 皙 和 松 垂、 胸 部 畸 形、 脐 和 / 或 腹股 沟 肿 物 脱 出、 关 节 运 动 过 度 等 表 现； 其 它 还 可 见到 注 意 力 不 集 中、 眼 睑 下 垂、 瞳 孔 对 光 反 应 差， 肌 张力低等。枕 骨 角 综 合 征 是 ATP7A 基 因 突 变 导 致 的 另 一临 床 表 型， 又 称 为 X 连 锁 遗 传 性 皮 肤 松 垂（X-linked cutis laxa） 。 多 在 青 少 年 早 期 发 病， 以 斜 方 肌、 胸 锁乳 突 肌 和 枕 骨 角 连 接 处 的 楔 形 钙 化 结 节 为 特 征， 临

16、床上 可 触 及 或 可 通 过 颅 骨 X 线 照 片 观 察 到10。 临 床上 以 结 缔 组 织 异 常 和 骨 骼 改 变 为 主， 如 明 显 的 皮 肤 松垂、 关 节 过 度 伸 展、 膀 胱 憩 室 炎、 脐 疝 或 腹 股 沟 疝、 血管 迂 曲， 多 发 骨 骼 异 常 如 沃 姆 氏 骨、 骨 质 疏 松、 骨 膜增 生 等。 智 力 正 常 或 轻 微 低 下， 神 经 系 统 仅 表 现 为家族性自主神经功能异常 （慢性腹泻、 体位性低血压）和轻微的认知功能缺陷。4 实验室检查4.1 血生化检查 血 清 铜 和 血 浆 铜 蓝 蛋 白 含 量 有 不 同 程 度 的

17、 降低10。 血 浆 和 脑 脊 液 中 儿 茶 酚 胺 分 析 异 常 ， DOPA/DHP 的 比 值 血 清 中 5（ 正 常 值 范 围 ： 1.73.3） ， 脑 脊液 中 1（ 正 常 值 范 围 ： 0.30.7） ， 提 示 多 巴 胺 - - 羟化 酶 缺 乏 。 尿 中 3- 甲 氧 -4- 羟 基 苯 乙 酸 /3- 甲 氧 -4-羟 基 扁 桃 酸 （ HVA/VMA） 比 值 大 于 4， 提 示 多 巴 胺 - -羟 化 酶 缺 乏11。 胃 肠 道 、 肾 及 胎 盘 中 铜 浓 度 增 高 。培 养 的 皮 肤 成 纤 维 细 胞 可 见 胞 内 大 量 铜 蓄

18、 积 。4.2 影像学检查典 型 的 头 颅 MRI 提 示 白 质 损 害， 表 现 为 髓 鞘 形成 缺 陷、 巨 脑 室， 弥 漫 性 脑 萎 缩 和 血 管 迂 曲， MRA 提示 脑 血 管“ 螺 丝 锥 ” 样 改 变， 有 的 患 儿 可 有 硬 脑 膜 下血肿和渗出。 磁共振质子波谱12提示乳酸峰升高，N- 乙 酰 天 冬 氨 酸 / 总 肌 酸 的 比 值 减 低。 超 声 心 动 图可 探 及 发 育 异 常 的 冠 状 血 管。X 线 照 片 提 示 沃 姆 氏骨（ 缝 间 骨 ） 和 长 骨 干 骺 端 的 骨 刺 形 成， 也 可 提 示 肋425分子诊断与治疗杂志

19、2010 年 11 月第 2 卷第 6 期 J Mol Diagn Ther, November 2010, Vol. 2 No. 6序 和 多 重 连 接 依 赖 的 探 针 结 合 技 术（the multiplex ligation-dependent probe amplication， MLPA） 检 测ATP7A 基 因 突 变， 在 分 子 水 平 上 确 诊 Menkes 病。北 京 大 学 第 一 医 院 儿 科 吴 希 如 教 授 研 究 组 率 先 在 国内 建 立 了 ATP7A 基 因 突 变 的 检 测 方 法， 对 6 例 临 床诊 断 的 Menkes 病 患

20、者 在 分 子 遗 传 学 水 平 上 确 诊 了 4例18。 随后国内其他科研小组也有陆续报道19。6.2 鉴别诊断 应 与 其 他 婴 儿 期 起 病 的 神 经 发 育 特 征 如： 生 物 素酰 胺 酶 缺 乏 症； 有 机 酸 尿 症； 氨 基 酸 尿 症； 线 粒 体 肌病等相鉴别。7 治疗多 年 来 对 Menkes 病 治 疗 的 研 究 表 明 ， 早 期 应用 组 胺 铜 对 有 些 Menkes 病 患 者 取 得 了 一 定 疗 效 ，进 一 步 的 治 疗 仍 在 研 究 之 中 。 美 国 国 立 卫 生 研 究 所Kaler 等 建 议 铜 治 疗 Menkes

21、病 必 须 遵 循 以 下 要 求 ： 由 于 Menkes 病 是 肠 道 铜 吸 收 阻 碍 所 致 ， 必 须 进 行胃 肠 道 外 注 射 如 皮 下 或 静 脉 注 射 ； 强 调 早 期 诊 断和 治 疗 ； 循 环 中 的 铜 必 须 能 进 入 脑 ； 到 达 细 胞 中的 铜 必 须 能 够 作 为 酶 的 辅 助 因 子 被 充 分 利 用 。 非 胃肠 道 注 射 铜 满 足 了 第 一 要 求 , 症 状 前 诊 断 已 取 得 很大 进 展 ， 第 三 、 第 四 种 情 况 则 代 表 了 多 数 患 者 治 疗 中的 主 要 障 碍20。Kaler 等3对 Men

22、kes 病 患 者 尽 早 皮 下 注 射 组 胺铜 进 行 治 疗 研 究 结 果 表 明， 约 30% 的 患 者 神 经 系 统发 育 正 常， 部 分 患 者 可 以 减 缓 神 经 系 统 症 状 发 生， 约50% 的 患 者 治 疗 无 效， 少 数 患 者 在 治 疗 过 程 仍 继 续进展直至死亡。 2007 年 Lem 等21对 Menkes 病模型的 大 鼠 脑 室 内 注 射 组 胺 铜 的 研 究 结 果 表 明， 突 变 所 致的 严 重 临 床 表 型 Menkes 病 大 鼠 的 中 枢 神 经 系 统 中 铜浓 度 正 常， 提 示 脑 室 内 注 射 组 胺

23、 铜 可 能 成 为 一 种 治 疗Menkes 病的新途径。目 前， 国 内 Menkes 病 的 治 疗 仍 限 于 对 症 治 疗，包 括 抗 癫 痫 药 物 的 应 用、 胃 造 口 导 管 置 入 术 以 维 持 能量 摄 入、 营 养 支 持 以 及 在 经 典 型 Menkes 病 患 者 出 现膀 胱 憩 室 炎 时 进 行 手 术。 预 防 性 的 使 用 抗 生 素 可 能阻止膀胱炎的发生。8 遗传咨询目 前 Menkes 病 尚 没 有 有 效 的 治 疗 方 法， 研 究 者们 应 不 断 深 入 开 展 基 因 检 测， 建 立 遗 传 咨 询 中 心， 给骨骨折 /

24、 骨膜增生。 脑电图常呈中至重度异常， 但也有 些 患 者 可 以 有 正 常 的 脑 电 图 记 录。 视 觉 诱 发 电 位提 示 振 幅 减 低 或 消 失13。 视 网 膜 电 流 图 提 示 振 幅 减低， 暗适应受损较光适应受损重。5 分子遗传学ATP7A 基 因 是 目 前 已 知 的 唯 一 与 Menkes 病 相关 的 基 因， 约 95% 符 合 临 床 诊 断 Menkes 病 患 儿 可 以发 现 ATP7A 基 因 的 突 变。 至 2007 年 9 月， 人 类 基因 突 变 数 据 库 中 报 道 的 与 Menkes 病 相 关 的 ATP7A基 因 突 变

25、有 155 种， 其 中 112 种 点 突 变、 47 种 大 片 段缺 失 和 1 种 大 片 段 插 入， 点 突 变 包 括 20 种 剪 接 位 点突 变、 50 种 无 义 突 变 和 错 义 突 变， 37 种 小 的 缺 失 / 插入 突 变， 因 突 变 位 点 的 不 同 导 致 Menkes 病 的 经 典 型和 轻 型 的 临 床 表 型。 有 报 道 显 示 ATP7A 基 因 的 大片段缺失突变的表型主要为 Menkes 病的经典型14。ATP7A 基 因 突 变 具 有 遗 传 异 质 性， 同 一 家 族 中 相 同的 基 因 突 变 可 以 表 现 不 同 的

26、 临 床 表 型15,16。 目 前 关于 ATP7A 基 因 突 变 功 能 的 研 究 报 道 较 少， 2006 年Tang 等 人17对 一 例 枕 骨 角 综 合 症 的 ATP7A 基 因p.N1304S 的 突 变 编 码 的 ATP7A 进 行 功 能 研 究， 结 果表 明 产 物 蛋 白 ATP7A 功 能 残 留 活 性 约 为 30%。 因此， 深 入 进 行 ATP7A 基 因 突 变 功 能 研 究， 明 确 基 因型与表型的关系就显得非常重要。6 诊断与鉴别诊断6.1 诊断目 前 对 Menkes 病 的 诊 断 尚 无 金 标 准， 主 要 是 根据 典 型 的

27、 临 床 特 征 和 辅 助 检 查 特 别 是 血 生 化 检 测 进行临床诊断， 确诊依赖于分子遗传学检测。6.1.1 临 床 特 征： 男 性 婴 儿 在 610 周 时 出 现 肌 张力 减 低、 发 育 停 滞 和 癫 痫 发 作， 典 型 毛 发 改 变 常 提 示Menkes病。 临床特征还包括 ： 面部特征， 漏斗状胸，躯 干 和 项 背 部 皮 肤 松 垂， 脐 疝 或 腹 股 沟 疝， 肌 张 力 减低、 神经发育迟缓、 发育停滞， 36 个月时尤为明显。6.1.2 辅 助 检 查：Menkes 病 的 患 者 主 要 表 现 为 血 清铜 和 铜 蓝 蛋 白 的 浓 度

28、均 降 低、 培 养 的 皮 肤 成 纤 维 细 胞可 见 胞 内 有 大 量 的 铜 蓄 积 等 指 标 及 相 关 的 特 殊 检 查如 MRA 的“ 螺 丝 锥（corkscrew）” 样 改 变 等 均 可以协助诊断。6.1.3 分 子 遗 传 学 检 测： ATP7A 基 因 是 Menkes病 的 主 要 致 病 基 因。 通 过 目 的 基 因 DNA 直 接 测分子诊断与治疗杂志 2010 年 11 月第 2 卷第 6 期 J Mol Diagn Ther, November 2010, Vol. 2 No. 6426患病家庭提供准确的遗传咨询就显得非常重要。Menkes 病

29、是 X- 连 锁 隐 性 遗 传， 约 1/3 的 男 性患 者 没 有 家 族 史。 如 果 母 亲 是 携 带 者， 他 们 的 子 女中 男 性 可 能 有 50% 发 病， 50% 的 女 性 为 携 带 者。Menkes 病 的 经 典 型 患 者 由 于 多 在 3 岁 前 死 亡 不 能 遗传； 轻 型 的 男 性 患 者 如 果 可 以 生 育， 他 们 的 子 女 中 男性 不 发 病， 女 性 都 携 带 致 病 基 因。 对 有 Menkes 病 先证者的家庭均应该进行携带者筛查及产前诊断。综 上 所 述， 随 着 基 因 组 学、 遗 传 学、 分 子 生 物 学等 方

30、 面 的 不 断 进 展， 为 Menkes 病 等 遗 传 性 疾 病 的分 子 遗 传 学 机 制 的 深 入 探 讨 提 供 了 可 能， 为 深 入 研究 ATP7A 基 因 的 功 能 特 性， 探 讨 其 发 病 机 制 奠 定 基础， 并 对 基 因 治 疗 进 行 积 极 的 探 索。 随 着 后 基 因 组学 的 发 展， 干 细 胞 和 基 因 调 控 研 究 有 了 显 著 的 进 展，希 望 将 来 会 出 现 一 些 新 的 以 细 胞 和 分 子 生 物 学 为 基础 的 治 疗 方 法 和 手 段， 以 改 善 或 提 高 Menkes 病 患 儿的生存质量。参考

31、文献1 Gu Y H, Kodama H, Shiga K, et al. A survey of Japanese patients with Menkes disease from 1990 to 2003: incidence and early signs before typical symptomatic onset, pointing the way to earlier diagnosisJ. Inherit Metab Dis, 2005, 28(4): 473-478.2 Krajacic P, Qian Y, Hahn P, et al. Retinal localiza

32、tion and copper-dependent relocalization of the Wilson and Menkes disease proteinsJ. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006, 47(7): 3129-3134.3 Kaler S G, Renner C J. Menkes Kinky Hair DiseaseJ. Get CME, 2006, 62(35): 117-121.4 Liu P C, Chen Y W, Centeno J A, et al. Downregulation of myelination, energy, a

33、nd translational genes in Menkes disease brain J. Mol Genet Metab, 2005, 85(4): 291-300.5 Schlief M L, West T, Craig A M, et al. Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-mediated neuronal toxicityJ. Proc Natl Acad Sci, 2006, 103 (40): 14919-14924.6 高晶, 郭玉璞, 高淑芳, 等. Menkes病的临床及病

34、理J. 中国现代神经疾病杂志, 2006, 6(3): 188-193.7 Poulsen L, Moller L B, Plunkett K, et al. X-linked Menkes disease: rst documented report of germ-line mosaicismJ. Genet Test, 2004, 8(3): 286-291.8 Bahi-Buisson N, Kaminska A, Nabbout R, et al. Epilepsy in Menkes disease: analysis of clinical stagesJ. Epilepsia,

35、 2006, 47(2): 380-386.9 Chang C H, Pletcher B A, Pharm D F T, et al. Menkes DiseaseJ. Pediatric Neurology, 2007, 18(33):507-511.10 Kaler S G. ATP7A-Related Copper Transport DisordersEB/OL. NCBI, http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book= gene&part=menkes, (2009-10-12).11 Matsuo M, Tasaki R,

36、Kodama H, et al. Screening for Menkes disease using the urine HVA/VMA ratioJ. Inherit Metab Dis, 2005, 28(1): 89-93.12 Munakata M, Sakamoto O, Kitamura T, et al. The effects of copper-histidine therapy on brain metabolism in a patient with Menkes diaease:a Proton magnetic resonance spectroscopy stud

37、y J. Brain Dev, 2005, 27(4): 297-300.13 Gasch A T, Caruso R C, Kaler S G, et al. Menkes syndrome: Ophthalmic ndingsJ. Ophthalmology, 2002, 109(8): 1477-1483.14 Tumer Z, Birk Moller L, Horn N. Screening of 383 unrelated patients affected with Menkes disease and nding of 57 gross deletions in ATP7AJ.

38、Hum Mutat, 2003, 22(6): 457-464.15 Borm B, Mller L B, Hausser I, et al. Variable expression of an identical mutation in the ATP7A gene for Menkes disease/Occipital horn syndrome in three affected male in a single familyJ. Pediatr, 2004, 145(1): 119-121.16 Mller L B, Tumer Z, Lund C, et al. Similar S

39、plice-Site Mutations of the ATP7A Gene Lead to Different Phenotypes: Classical Menkes Disease or Occipital Horn Syndrome J. Am J Hum Genet, 2000, 66(5): 1211-1220.17 Tang J, Robertson S, Lem K E, et al. Functional copper transport explains neurologic sparing in occipital horn syndromeJ. Genet Med, 2

40、006, 8(11): 711-718. 18 邓艳华. Menkes病的 ATP7A基因突变分析D. 中国优秀硕士学位论文全文数据库, 2008, (03).19 王晓慧, 吕俊兰, 张礼萍, 等. Menkes病三例临床及实验室特点J. 中华儿科杂志, 2009, 47(8): 125-129.20 朱晓菊, 李智, 刘浩. Menkes综合症J. 国外医学医学地理分册, 1999, 20(1): 20-26.21 Lem K E, Brinster L R, Tjurmina O, et al. Safty of intracerebroventricular copper histidine in adult ratsJ. Mol Genet Metab, 2007, 9(1): 30-36.427分子诊断与治疗杂志 2010 年 11 月第 2 卷第 6 期 J Mol Diagn Ther, November 2010, Vol. 2 No. 6