1、第二十四章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药用户名 密码 验证码 找回密码 您还未注册？请注册您的账户余额为元，余额已不足，请充值 。 您的账户余额为元。此购买将从您的账户中扣除费用 0.0 元。 本站资料统一解压密码： 内容介绍第二十四章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药掌握洛伐他丁、考来烯胺和普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。熟悉氯贝丁酯、烟酸及其他常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用特点。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。本章主要介绍调血脂
2、药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。分类：主要降低甘油三酯类：氯贝丁酯（安妥明） 、非诺贝特、烟酸。主要降低胆固醇类：消胆胺、亚油酸。第一节 调血脂药血脂以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒（CM） 、极低密度脂蛋白（VLDL） 、中间密度脂蛋白（IDL） 、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血浆中 VLDL、IDL、LDL 及apoB 浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。近年来证明 HDL、apoA 浓度低于正常，也为
3、动脉粥样硬化危险因子。对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常，再用药物治疗。凡能使 LDL、VLDL、TC（总胆固醇） 、TG、apoB 降低，或使 HDL、apoA 升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。胆汗酸结合树脂考来烯胺（消胆胺）和考来替泊（降胆宁）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。【药理作用】能明显降低血浆 TC 和 LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高 HDL 浓度。本类药物口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇
4、向胆汁酸转化的限速酶7- 羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降，肝脏产生代偿性改变：一是肝细胞表面 LDL受体数量增加，促进血浆中 LDL 向肝中转移，导致血浆 LDL-c 和 TC浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶（肝脏合成胆固醇限速酶）活性增加，使肝脏胆固醇合成增多。因此，本类药物与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用，降脂作用增强。【临床应用】用于a 型高脂血症，47 天生效，2 周内达最大效应，使血浆 LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子（hom
5、ozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏 LDL 受体功能，本类药物无效。【不良反应】常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药用前 1 小时或用后 4 小时服用。烟酸烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。【药理作用】大剂量烟酸能使 VLDL 和 TG 浓度下降，14 天生效，血浆 TG 浓度可下降 20%50%，作用程度与原 VLDL 水平有关。57天后，LDL-c 也下降。与考来烯胺合用，降 LDL-c 作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑
6、制肝脏 TG 酯化等因素有关。本品能使细胞 cAMP 浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使 HDL-c 浓度增高。【体内过程】口服后吸收迅速，服用 1g，经 3060 分可达血药浓度高峰。血浆 t1/2 为 45 分。用量超过 3g，以原形自尿中排出增加。【临床应用】对、型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。【不良反应】有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前 30 分服用阿司匹林 325mg 可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯）又名安妥明是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显
7、，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有吉非贝齐，苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。【药理作用】口服后，能明显降低病人血浆 TG、VLDL、IDL 含量，而使 HDL 升高。对 LDL 作用与患者血浆中 TG 水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的 LDL 无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的 LDL可下降 15%。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。降低血浆 TG、VLDL、IDL 作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进 TG 代谢有关，也与减少 VLDL 在肝脏中合成与分泌有关。升高 HDL 作用是降低 VLDL 的结果。正常时 VLDL 中的甘油三酯与
8、 HDL 中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL 减少，使交换减弱，胆固醇酯留于 HDL 中，使HDL 升高。【体内过程】口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。【临床应用】本类药物以降 TG、VLDL 及 IDL 为主，所以临床应用于b、型高血脂症。尤其对家族性型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对 HDL-c 下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。HMG-CoA 还原酶抑制剂HMG
9、-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A）还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀、乐伐他汀、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀药效弱而不良反应多，未用于临床。【药理作用】能明显降低血浆 TC 和 LDL-c.患者每天服用本类药物1040mg,血浆 TC 与 LDL-c 可下降 20%40%。如与胆汁酸结合树脂合用，作用更强，也使 VLDL 明显下降，对 TG 作用较弱，可使 HDL-c 上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶 HMG-CoA 还原酶活性，从而阻断 HMG-CoA 向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，可解除对
10、LDL 受体基因抑制，使 LDL 受体合成增加，从而使血浆中 LDL、IDL 大量被摄入肝脏，使血浆 LDL-c、IDL-c 降低，由于肝脏胆固醇减少，使 VLDL 合成减少。降 LDL-c作用以乐伐他汀最强，普伐他汀最弱。【体内过程】乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后 1.32.4 小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为 95%左右。大部分药物分布于肝脏，随胆汁排出。【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低 LDL-c 功效，但可使
11、VLDL 下降。【不良反应】不良反应轻。约 10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障，临床应用尚未发现，但应注意。第二节 抗氧化剂氧自由基可使血管内皮损伤，对 LDL 进行氧化修饰，可促进动脉粥样硬化形成与发展。维生素 C、维生素 E 有抗氧化作用，部分动物实验表明的抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好防治效应。普罗布考普罗布考（丙丁酚）是 70 年代创制的降血脂药。【药理作用】口服能使病人血浆 TC 下降 25%，LDL-c 下降10%15%，H
12、DL-c 降低 30%，对 VLDL、TG 影响较少。细胞培养法证明普罗布考有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL 的氧化修饰。现知氧化修饰的 LDL 有细胞毒性，能损伤血管内皮，进而促进血小板，白细胞粘附并分泌生长因子等物质，造成平滑肌细胞移行和过度生长。普罗布考能抑制动脉粥样硬化形成，并使病变消退。可缓解心绞痛，改善缺血性心电图，还能使纯合子家族性高胆固醇血症患者皮肤及肌腱的黄色瘤明显缩小。【体内过程】口服吸收差。用药后 24 小时达血药浓度高峰，13天出现最大效应。主要在分布于脂肪组织。血浆中以脂蛋白中最多。消除半衰期为 2347 天。大部分经粪排出。【临床应用】用于杂合子
13、及纯合子家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。与考来烯胺、烟酸、HMG-CoA 还原酶抑制剂合用作用加强。【不良反应】仅约 10%病人有腹泻、腹胀、腹痛、恶心。偶有嗜酸白细胞增多、感觉异常、血管神经性水肿。个别患者心电图 Q-T 延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸是指有 2 个或 2 个以上不饱和键结构的脂肪酸，也称多不饱和脂肪酸（PUFAs） 。根据第一个不饱和键位置不同，可分 n-6、n-3 二大类。n-6PUFAs 包括亚油酸、-亚麻油酸主要含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中，降脂作用较弱，临床应用
14、疗效可疑。n-3PUFAs 除 -亚麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链 PUFAs。含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。人摄取长链 PUFAs 后，易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中，改变体内脂肪酸代谢。实验表明，口服 EPA，DHA 或富含EPA 与 DHA 的鱼油，可使血浆 TG、VLDL 明显下降，TC 和 LDL 也下降，HDL 有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，红细胞可变性增加，出血时间略有延长。长期服用 n-3PUFAs，能预防动脉粥样硬化斑块形成，并使斑块消退。n-3PUFAs 也可使白细胞表面白三烯含量减少，血小板与血管内皮反应
15、减弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生长因子的产生，可抑制移植血管增厚，有预防血管再造术后再梗阻作用。目前，国内外已有鱼油或纯 EPA，DHA 制品。第四节 保护动脉内皮药在动脉粥硬化的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。机械、化学、细菌毒素因素都可损伤血管内皮，改变其通透性，引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终促使动脉粥样硬化斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施。硫酸多糖硫酸多糖是一类含有硫酸基的多糖，从动物脏器或藻类中提取或半合成的硫酸多糖如肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素 A、硫酸葡聚糖等都有抗多种化学物质致动脉内皮损伤的作用。对血管再造术后再狭窄也有预防作用。这类物质具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，能防止白细胞、血小板以及有害因子的粘附，因而有保护作用，对平滑肌细胞增生也有抑制作用。相关链接
