1、氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期 型（阳性）乳腺癌的疗效观察 基金项目：上海市自然科学基金资助项目（）；上海市重点学科建设项目（）；上海市科委基金资助项目（，）；上海市卫生局科研项目资助（） 通讯作者，： 上海 第二军医大学长海医院肿瘤科吴梅红，王 梅，王 薇，王雅杰【摘 要】 目的 观察芳香化酶抑制剂耐药的晚期 型（阳性）乳腺癌患者化疗临床获益后，行氟维司群联合曲妥珠单抗维持治疗的疗效及不良反应。方法 例芳香化酶抑制剂耐药的晚期 型（阳性）乳腺癌患者化疗临床获益后，接受氟维司群内分泌治疗联合曲妥珠单抗靶向治疗维持。氟维司群肌肉注射，每月次，第个月的第天加用肌肉注射次。曲妥珠
2、单抗 静滴，每周重复。结果 所有患者均可评价疗效，其中 例， 例， 例，有效率（）为 ，疾病控制率（）为 。平均无疾病进展生存时间为 个月。毒副反应轻微，多为级，无级以上不良反应。结论 芳香化酶抑制剂耐药的晚期 型（阳性）乳腺癌患者，化疗有效后可行氟维司群内分泌治疗联合曲妥珠单抗靶向维持治疗，可延长其无疾病进展生存时间。【关键词】 乳腺癌； 芳香化酶抑制剂耐药； 氟维司群； 曲妥珠单抗中图分类号： 文献标识码： 文章编号：（） （ ） ， ， ， ， ， ， ， ： ， ： 【】 （ ） ， ， （）， （） （） （ ） 【 】 ； ； ； 乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，近几年发病率亦明
3、显上升。随着乳腺癌分子亚型的确立，对乳腺癌的治疗已趋于个体化。 型乳腺癌患者具有特征性的临床表现，预后较差。相对 型患者， 型乳腺癌对常用的三苯氧胺及芳香化酶抑制剂不敏感。而对于型（阳性）患者，目前基础研究已经引进了雌激素受体（）信号传导通路与信号传导 临床肿瘤学杂志年月第卷第期 ， ， 通路之间有交互作用的新概念，同时阻断和信号途径有可能克服内分泌治疗的耐药。目前已有临床试验开始实施靶向治疗与内分泌治疗的联合，并且获得较好的疗效。目前指南推荐绝经后 型（阳性）乳腺癌患者辅助化疗后的标准治疗为芳香化酶抑制剂内分泌治疗，而内分泌治疗后出现转移或病情进展的患者建议细胞毒药物治疗，治疗有效后可行维持
4、治疗，对于内分泌依赖性乳腺癌可行内分泌维持治疗。本研究收集我科年月至年月收治的例化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗有效后，后续改行氟维司群联合曲妥珠单抗维持治疗的晚期 型（阳性）乳腺癌病例，现将结果报告如下。 资料与方法 一般资料 例女性乳腺癌患者，初诊发病年龄岁，中位年龄岁，接受维持治疗年龄为岁，中位年龄岁。均接受乳腺癌改良根治术。术后病理均证实为浸润性导管癌，免疫组化标记：（）、（）、（）或（）但检测为阳性，任何水平。转移部位经超、骨或穿刺取活检病理等检查确诊。所有患者均为绝经后，已在辅助或一线治疗中应用过芳香化酶抑制剂（），但在治疗过程中或结束后个月内出现疾病进展，即已出现耐药。发现转移或疾病进
5、展后接受姑息化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗，治疗获益（疗效评价为完全缓解、部分缓解或稳定）。全部患者随访至疾病进展为止。见表。 治疗方法 氟维司群肌肉注射，每月次，第个月的第天加用肌肉注射次，自化疗停止起用药，治疗持续至病情进展或出现不可耐受的不良反应。曲妥珠单抗 静滴，每周重复，用药自联合化疗起持续至病情进展或出现不可耐受的不良反应。每个月评价疗效。 疗效及不良反应评价标准 疗效按 版评价标准，分为完全缓解（）、部分缓解（）、稳定（）和进展（）。若个月后评价为、及的患者，应在个月后再次重新测量肿瘤病灶，仍为、及者最后评定为、及。以计算有效率（），以计算疾病控制率（）。无疾病进展生存期（）表 例
6、型（阳性）乳腺癌患者的一般资料临床病理参数百分比（）局部放疗有 无 （年） 治疗前评分分 分 疾病状态多个部位转移 仅一处脏器转移 仅骨转移 姑息治疗疗效完全缓解 部分缓解 稳定 为化疗开始至肿瘤进展的时间；无疾病生存时间（）为患者手术后至肿瘤复发的时间。毒性反应分级参照 标准分为级。 统计学分析 采用 版软件进行处理，组间比较采用检验。以 为差异有统计学意义。 结 果 近期疗效 例患者均可评价疗效，获 例， 例， 例， 例。平均为 个月，总为 ， 。 例患者为岁女性，乳腺癌改良根治术后接受辅助化疗、放疗及内分泌治疗，为 个月，仅发现肝脏转移，后一线姑息化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗个周期，疗效评
7、价为，接受氟维司群曲妥珠单抗维持治疗，现已随访超过个月，疗效评价仍为。治疗期间快速进展例为岁女性，乳腺癌改良根治术后接受辅助化疗，为 个月，出现多发转移灶后接受二线化疗个周期，疗效评价为，接受氟维司群曲妥珠单抗维持治疗 个月后病情进展。 不同亚组患者的疗效分析 年、评分为分、仅一处脏器转移、姑息治疗疗效为完全缓解、一线化疗后应用本方案的患者，较长， 临床肿瘤学杂志年月第卷第期 ， ， 及较高。因患者数较少，组间未行统计学分析。见表。表 不同亚组患者维持治疗后的疗效临床病理参数 （月）近期疗效 （年） 评分 疾病状态多个部位转移 仅一处脏器转移 仅骨转移 姑息治疗疗效完全缓解 部分缓解 稳定 应
8、用时期一线化疗后 二线化疗后 不良反应 常见不良反应为低热（例）、皮疹（例）、乏力（例）、注射部位疼痛（例）、骨骼肌肉酸痛（例）、胃肠道反应（例）、一过性转氨酶升高（例）、头晕（例）、心动过速（例）等，均为级。全组未出现级及以上不良反应，未出现因不良反应停止治疗及相关死亡病例。 讨 论乳腺癌是一种异质性肿瘤，化疗、内分泌治疗及靶向治疗均是目前主要的治疗手段。对复发转移性乳腺癌患者，治疗失败后可选择孕激素或氟维司群，对非甾体类治疗失败后可选用甾体类或孕激素或氟维司群，但对于具体如何选择，指南尚无明确推荐。目前乳腺癌的治疗亦已进入分子分型的时代。 型（阳性）乳腺癌患者，三苯氧胺及芳香化酶抑制剂治疗
9、均可能不敏感。有研究已证实晚期阳性且阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂对比单用内分泌治疗的临床获益。曲妥珠单抗联合来曲唑治疗阳性且阳性乳腺癌的一项期临床试验中，有效率达，临床获益率为，疾病进展时间（）为 个月。而曲妥珠单抗联合阿那曲唑在男性进展期阳性、阳性乳腺癌中行维持治疗的研究报道，时间为个月，且无任何不良反应。研究认为，由于 信号传导通路的过度激活及与信号通路之间的串联是内分泌治疗的耐药机制之一，曲妥珠单抗可以通过减弱该信号传导通路，从而使乳腺癌细胞对内分泌治疗重新敏感。同时阻断信号通路及 信号通路对抑制肿瘤生长可能具有协同作用。氟维司群是乳腺癌内分泌治疗的一项新的选择，可以高
10、亲和力的结合、阻断并下调的数量，使激素受体上的转录活性区域失活，并加速功能的丧失，彻底阻断信号通路。于年月在中国获批上市。 和两项期随机临床研究显示，对于一线内分泌失败的激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后患者，氟维司群与阿那曲唑疗效相似，且耐受性好，即便氟维司群治疗后出现耐药，患者对其他内分泌治疗药物仍具敏感性。 研究提示氟维司群较阿那曲唑在晚期一线治疗中有更长的（ 个月 个月， ）。 研究入组非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的患者，证实氟维司群疗效等同依西美坦，主要终点均为 个月。而在我国，由中国医学科学院肿瘤医院牵头的研究，入组中国人群绝经后进展期乳腺癌患者，接受氟维司群对比阿那曲唑内
11、分泌治疗，中位为 个月，与国外和结果相似。由于临床前研究提示氟维司群疗效具有剂量依赖性，对比用法，对、及水平的抑制作用更为显著，且未发现因剂量增加而致的不良反应增加或新的不良事件。研究报道，临床应用氟维司群 ，获益更多。氟维司群联合其他内分泌治疗药物的临床研究也有报道，如氟维司群联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药的研究，该临床试验结果为阴性。阳性乳腺癌对内分泌治疗易产生耐药，在 型（阳性）乳腺癌患者中，行曲妥珠单抗单药治疗的客观缓解率也仅约。而氟维司群在 型（阳性）型乳腺癌的内分泌治疗中，仍具一定疗效。对该型乳腺癌患者，联合使用靶向治疗和氟维司群内分泌治疗是新 临床肿瘤学杂志年月第卷第期 ， ， 的
12、治疗策略。本研究入组患者均为绝经后芳香化酶抑制剂耐药的 型（阳性）晚期乳腺癌患者，已有化疗临床获益。维持治疗有效率与国内外报道相似，临床获益率高于文献报道，可能与化疗有效、较早期应用、氟维司群剂量为及内分泌治疗同时联合曲妥珠单抗靶向治疗有关。氟维司群与其他内分泌治疗药物的不良反应相似，因该药物为臀部缓慢肌注而非口服，部分患者有注射部位疼痛不适。联合曲妥珠单抗使用，并未出现级及以上不良反应。对于芳香化酶抑制剂耐药的晚期 型（阳性）乳腺癌患者，氟维司群联合曲妥珠单抗可能是较好的治疗方案。本研究中，该方案用于姑息化疗后维持治疗，疗效优于文献报道，安全性好，值得临床推广。期待大样本的随机对照临床试验进
13、一步明确疗效。参考文献 ， ， ， ， ： ， （）： ， ， ， ， （）： ， ， （）： ， ， ， ， ， ， ， ， （）： ， ， ， ， ： ， ， （）： ， ， ， ： ， ， （）： ， ， ， ， ， ： ， ， （）： ， ， ， ： ， ， ， ， （）： ， ， ， ： ， ， ， （）： ， ： ， ， （）： ， ， ， ， ， （）： ， ， ， ： ， ， （）： ， ， ， ： ， ， （）： ， ， ， ， （）： ， ， ： ， ， （ ）： ， ， ， （）： 收稿日期：； 修回日期： 临床肿瘤学杂志年月第卷第期 ， ， 氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳
14、香化酶抑制剂耐药的晚期Luminal B型（HER-2阳性）乳腺癌的疗效观察作者： 吴梅红， 王梅， 王薇， 王雅杰， WU Meihong， WANG Mei， WANG Wei， WANG Yajie作者单位： 200433,上海 第二军医大学长海医院肿瘤科刊名： 临床肿瘤学杂志英文刊名： Chinese Clinical Oncology年，卷(期)： 2014(6)参考文献(16条)1.Kaufman B;Mackey JR;Clemens MR Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatmen
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