1、慢 性 白 血 病,四川大学华西医院血液内科 羊裔明 教授,慢性白血病 Chronic Leukemia,慢性粒细胞白血病（CML）病程长，以异常的成熟和较成熟粒细胞为主 分期： 慢性期 加速期 急变期 慢性淋巴细胞白血病(CLL） 浆细胞白血病 毛细胞白血病,慢性粒细胞性白血病 Chronic Myelogenous Leukemia,慢粒是一种造血干细胞恶性疾病。病程较缓慢，脾大。周围血粒细胞显著增多并有不成熟现象。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因。大多数患者因急变而死亡,Epidemiology,1/100,000/year 15% of all leuke
2、mias M:F 1.3:1.0 Median age 53 Etiology : unknown (radiation, etc.),Translocation of t(9;22) in CML,Pathogenesis and biology,染色体易位产生两个融合基因 BCR-ABL on 22q- (Ph chromosome)M-bcr - P210(210KD tyrosine hosphoprotein kinase) ABL-BCR on 9q+ (transcriptionally active, no functional role,慢性粒细胞白血病发病机理,慢粒费城染色
3、体阳性细胞,其他染色体异常,疾病进展可出现其他染色体异常 新染色体异常多在血液学及临床表 现之前出现 常见的新的异常： trisomy 8,i(17q), trisomy 19,临 床 表 现,起病缓、症状轻、多为非特异性 中年多见，男略多于女 早期多为体检发现 疾病进展：乏力，低热多汗等 代谢亢进症状,临 床 表 现,脾大：左上腹胀满；脾梗塞时有疼痛、压痛 约半数有肝大 胸骨压痛为重要体征 WBC极度增高时：白细胞淤滞症 慢性期一般1-4年，加速期，急变期,慢性粒细胞白血病巨脾,Symptoms and signs of CP CML,实 验 室 检 查,PB： WBC粒细胞可见各阶段细胞；
4、原始细胞10%；嗜酸、嗜碱 BPC：早期正常、增多，晚期下降 Hb：可有贫血,慢粒的静脉血白细胞层（白膜）,慢 粒 血 涂 片,B M,增生明显、极度活跃，M/E 中性中、晚幼粒C、杆状粒，原粒C10% 嗜酸、嗜碱粒C 红系相对 巨核C正常或增多，晚期减少 AKP,Ph染色体：t(9;22)(q34;q11), bcr/abl 可见于粒、红、单核、巨核细胞中 可采用染色体显带技术、PCR（1/105） P210：具有酪氨酸激酶活性-细胞转化增殖 其它：+8染色体,细胞遗传学及分子生物学改变,Detection of BCR-ABL Ph -ve/ BCR/ABL +ve Ph -ve/ BCR
5、/ABL - ve Methods PCR RT-PCR Southern blot assay FISH: interphase, hypermetaphase,Molecular assays for Ph1 negative,Fish法检测融合基因阳性,血 液 生 化,UA LDH,慢粒高尿酸血症致痛风性关节炎,慢粒高尿酸血症致痛风性关节炎 手 部 表 现,诊 断 及 鉴 别,诊断：脾大+血液学改变+Ph-CMLPh(+)or bcr/abl,其他原因脾大：血吸虫、疟疾、黑热病、肝硬化等 类白血病反应：见于严重感染、恶性肿瘤等 基础病因+AKP强（+），中毒颗粒、嗜酸嗜碱不高Ph(-)
6、骨髓纤维化：可有巨脾、WBC，幼粒,鉴 别,鉴 别,病 程 演 变,实验室检查, PB、BM原始10% PB 嗜硷性粒20% 不明原因BPC进行性或 出现Ph外其他染色体异常,急 变 期,预后差，数月内死亡. 表现似急性白血病； 实验室检查: BM原始20%，一般30-80% PB原粒早幼粒30% BM中原粒早幼粒50% 髓外原始浸润,急 变 类 型,多数急粒变 20-30%急淋变 偶有急单、巨核、红细胞类型的急变性,治 疗,化疗： HU：为期抑制DNA合成药，常用量g/d，当WBC20X109/L时，剂量减半，当WBC10X109时，减为0.5-1.0g/d维持 优点：起效快，持续时间短与烷
7、化剂无交叉耐药，急变率低 缺点：持续时间短，需维持用药,药 物,马利兰（白消安、）：为烷化剂。作用于前体C，故起效慢周，持续长周，须及时停药。 初始量4-6mg/d,维持量2mg/2-3d，WBC20X109停药 副作用：骨髓受抑重，恢复慢药物性；肤色素沉着；促急变可能 靛玉红：为中药提取的药品,Interferon,可使1/3患者Ph减少 Introduced in 1980s Standard treatment in non-transplant candidates Disease control: 3 mo for CHR in many series Cytogenetic res
8、ponse: 12 months Major cytogenetic response at 24 months: better outcome Side effects: flu-like symptoms 300-900u/d for years,伊马替尼（格列卫） (Imatinib Mesylate;STI-571;Glivec),信号传导抑制剂 阻断酪氨酸激酶对底物的磷酸化，抑制激酶活性 抑制所有酪氨酸激酶 p210 bcr-abl, p190bcr-abl, v-Abl, c-Abl PDGFR and c-Kit tyrosine kinases（GIST) 抑制细胞增殖,伊马替
9、尼（商品名格列卫）作用机理,Side effects of Imatinib,肝功能损害 水钠潴留 皮疹 肌肉疼痛 头痛，脑水肿 目前已成为非移植CML病人的首选药物,CML - Allogeneic BMT,Advantage Curative potential Long-term survival in 50-80% of patients 5y DFS 60%Mechanism - chemotherapy, GVL effect Allo-PBSCT or BMT CP，45-50y,CML - Allogeneic BMT,Disadvantage: only 15-25% pat
10、ients eligible Relapse in 15-30% of patients and plateau reached at 5 years post-transplantation,GvHDvGvL,Other treatment option,细胞去除 脾区放疗： 急变后治疗：同急性白血病,Stem cell disorder Proliferation of myeloid cells at all stages Splenomegaly Chromosome Ph1-t(9,22)(bcr/abl) Most patients die of crisis SCT, imati
11、nib,Summary,Chronic Lymphocytic Leukemia,流行病学 北美最常见的白血病 median age 65 years male predominance (M:F = 2:1)克隆性淋巴细胞进行性集聚 B cell origin 98% T cell 1-2%,形态学和免疫表型,形态学 小、成熟淋巴细胞 可见于骨髓、外周血、淋巴结 免疫表型 pan B-cell antigens +(CD19,CD20) CD5+ surface IgM IgD,慢性淋巴细胞白血病血涂片,Clinical Features of CLL,Highly variable pre
12、sentation Asymptomatic, or vague, non-specific complaints Recurrent infection 10% (often pneumococcus) Signs Lymphadenopathy (60%) Splenomegaly (50%) Hepatomegaly ( 40%),Clinical Features of CLL,Laboratory PB and BM lymphocytosis B cell monoclonality: k vs l surface light chain single Ig gene rearra
13、ngement 可出现M蛋白，正常Ig下降 染色体异常： 12，14q+common 预 后 Mean survival = 50-60 months Range = few months to 20 yrs,Complications of CLL,Binet staging system of CLL,Asymptomatic: watch and wait Symptomatic: Radiation for local complications Chemotherapy: 氟哒拉宾,烷化剂, combinations 单克隆抗体 (eg, Campath) Stem cell tra
14、nsplantation,Treatment of CLL,复习思考题,1. CLL临床表现有何特点? 2. CLL实验室检查有何特点? 3. CLL如何临床分期? 4. CLL如何治疗?,参考文献,Verfaillie CM Sum ceIL in chronic myelogenous leukemia.Hematologh Oncology Clinics of North America 1997;11(6):1079 Sokal Je et al. Prognostic discrimination in “goodrisk“ chronic granulocytic leukemia. Blood,1984.63:789-799 Foon KAGale BP ls there a T-cell form of chronic lymphocytic leukemia? Leukemia，19926：867 Loughran TP Jr. CLonal diseases of large granular lymphocytes. Blood 1993，82：1 张之南，沈 悌主编血液病诊断与疗效标准第3版北京：科学出版社。1998：219337,
