1、1（4797 动检本科）动物流行病绪 论第一节 流行病学的定义和简史流行病学即意为“研究发生在人群中的事件的学问（OLOGY） ”,可见就医学范畴而言，它是指研究人群中的疾病和健康问题的科学。第二节 流行病学研究方法一、观察法（一）描述性研究描述性研究又称描述流行病学，是观察法中的重要方法，是流行病学研究的基础，是通过观察详细记载疾病或健康状况按时间、地点、人群各种特征 (如年龄、性别、职业、民族等等)的分布特点。另外，通过描述性研究，将病例分布与某些因素的分布进行对比，根据其特点与差异，有可能对疾病病因提出假设，为进一步研究的提供线索。描述性研究又可分为以下几种研究方法：1.病例报告2.现况
2、研究，又称现况调查、横断面调查等，现况调查又有普查、抽查和筛查几种形式；2.纵向研究；3.生态学研究(二)分析性研究分析性研究或叫分析流行病学。属于这类性质的研究主要有两种: 1.病例对照研究2.队列研究二、实验法三、理论和方法的研究（一）理论研究 理论流行病学又称数学流行病学，是利用数学模型研究疾病流行的规律性，定量地反映病因、宿主和环境的各项因素对疾病发生的影响及其动态变化。（二）流行病学方法研究 流行病学不仅是一门预防疾病，促进健康的应用学科，也是一门医学方法学。随着流行病学研究方法应用领域的不断扩大，也对流行病学方法本身提出2了更高的要求，因而需要不断研究、发展和完善流行病学的研究方法
3、。第三节 流行病学研究的范围和内容目前，流行病学在医学各领域的应用日益普及，流行病学的研究范围和内容日益扩大，目前主要包括以下几个方面。一、描述疾病与健康状况的分布二、探讨疾病的病因和流行病因素三、用于临床诊断、治疗和估计预后四、用于疾病的预防和控制五、用于防制效果评价第二章 疾病的分布疾病的分布是指疾病在不同地区（空间） 、不同时间、不同人群（人间）的分布特征。在流行病学中简称“三间分布” 。第一节 描述疾病分布的常用指标一、死亡频率的测量（一）死亡率（mortality rate）死亡率是指某人群在一定期间内总死亡人数与该人群同期平均人口数之比。某人群某年总死亡人数 死亡率= 1000该人
4、群同年平均人口数上式中比例基数为千分率，有时用万分率（10000/万）或十万分率（100000/10 万） 。分母中同年平均人口数可用：当地该年 7 月 1 日的调查人口数代替；或当地年初人口数加年终人口数之和除以 2。（二）死亡专率（specific death rate）（三）调整死亡率（adjusted death rate）（四）婴儿死亡率（infant death rate）（五）新生儿死亡率（neonatal mortality rate）（六）超额死亡率（excess mortality rate）（七）累积死亡率（cumulative death rate）（八）病死率（fat
5、ality rate）3病死率表示一定时期内患某病的人群中因该病而死亡的频率。常以百分率表示。某时期因某病死亡人数某病病死率= 100%同期某病病人数 病死率用来说明疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力。式中分母的范围视不同场合而异。二、疾病频率的测量（一）发病率（incidence rate）发病率是指一定时期（年度、季、月）内，在可能发生某病的一定人群中，发生某病新病例的频率。某年（期）某人群中新发生的某病病例数某病发病率 = 1000同年（期）暴露人口数上式中比例基数也可用 10000/万或 100000/10 万。发病率是流行病学调查中重要且常用的指标。可按年龄、性别等计算发病率
6、。暴露人口是指对某病具有发病危险的人，而不包括不可能患某病的人。例如评价麻疹疫苗对学龄儿童的预防效果，其暴露人口是可能患该病的儿童，而不能把已具有免疫力（曾患过麻疹或已经接种麻疹疫苗）的儿童作为暴露人口。（二）罹患率（attack rate）发病率中的观察时间通常以年为单位，如果人群受某种疾病的侵袭时间很短，观察时间包括了疾病的整个流行期，例如只有几天或几周，此时的发病率称为罹患率。罹患率通常适用于小范围或短期间的流行。如局部地区疾病的爆发、或食物中毒、传染病及职业中毒等爆发的情况。4观察期内的新病例数罹患率= 100%（或 1000）同期的暴露人口数计算时，必须注意分子与分母的准确性。（三）
7、患病率（prevalence rate）患病率也称现患率。患病率指某特定时间内可能发生某病的一定人群中某病现患病例（新旧病例）的频率。检查时发现的某病现患新旧病例总数某病患病率= 100% 受检人口数式中比例基数也可用 1000、10000/万或 100000/10 万。患病率和发病率是流行病学调查中最常用的指标，应注意两者的区别，以免混淆。第二节 疾病的流行强度疾病的流行强度是指某病在某地某人群中一定时期内发病数量的变化及其特征。常用的术语有散发、爆发、流行和大流行等。一、散发二、爆发三、流行四大流行第三节 疾病的分布一、疾病的地区分布（三）描述地区分布的常用术语1地方性 当某疾病常在一个地
8、方或一组人群中发生，无需自外地输入时，称为地方性。2输入性 凡本国（地区）不存在或已经消灭的疾病，由国外（地区外）5输入时，称为输入性疾病。（四）判断地方性疾病的依据1该病在当地居住的各类人群中的发病率均高，并可随年龄增长而上升。2在其他地区居住的相似的人群组，该病的发病率均低，甚至不发病。3外来健康人，到达当地一定时间后发病，其发病率和当地居民相似。4迁出该地区的居民，该病发病率下降，患者症状减轻或呈自愈趋向。5当地对该病易感的动物可能发生类似疾病。二、疾病的时间分布时间分布分为下列四种类型：（一）短期波动 短期波动与爆发的区别在于爆发常用于少量人群，而短期波动常用于较大数量的人群。（二）季
9、节性 （三）周期性（四）长期变动三疾病的人群分布（一）年龄（二）性别（三）职业（四）民族和种族（五）家庭（六）行为第三章 观察性研究第一节 概 述流行病学观察性研究是指应用观察法，客观地记录某些现象的现状及相关特征，所用资料可来自于日常记录或通过特殊调查（包括实验室检查） ，将资料按不同特征分组，研究一个社区人群疾病或健康状况，尽管这些研究也可作一些实验室检查，但它只是帮助观察得更精确些，是一种辅助手段。观察性研究通常包括描述性研究和分析性研究。6描述性研究又称描述流行病学。指根据日常记录资料或通过特殊调查所得的资料，包括实验室检查结果。按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，将一个社区人群疾
10、病或健康状态分布情况进行简单描述，常常是流行病学调查的第一步，也是分析流行病学的基础。它主要描述分布情况的三大特征，即：地区特征、时间特征和人群特征。进行描述性研究时，设计时无须设立对照，它不能分析暴露与效应之间的联系。分析性研究又称分析流行病学（analytical epidemiology） ，是指选择一个特定的人群，对描述性研究提出的病因或流行因素通过分析进一步验证。通常将某一特定人群可按是否患某病分为病例组和对照组，也可按是否暴露于某因素分为暴露组和非暴露组，根据分组的不同方法分析性研究可分为病例对照研究（case control study）和队列研究（cohort study） 。
11、病例对照研究也叫回顾性研究（retrospective study）,主要应用于探索疾病的危险因素，即在描述性研究工作基础之上，初步形成了研究的病因假设之后，再用病例对照研究方法来检验这个假设。本法与分析性研究的另一方法类型队列研究相比较，省钱、省时、省人力和物力，出结果快，特别适用于罕见病的危险因素调查研究，因而日益得到广泛运用。队列研究又称前瞻性研究（prospective study）,与病例对照研究一样，主要用于检验病因假设。使用这种方法可以直接观察到人群暴露于病因的情况及其结局，从而确定危险因素与疾病的关系，在验证假说上，是一种介于病例对照和人群试验之间的一种研究方法。本方法可在描述
12、性研究的工作基础上，初步形成病因假设之后，或经病例对照研究初步检验了病因假设之后，再确证某项假设。第二节 横断面研究横断面研究(cross-sectional study)是在某一特定时间对某一定范围内的人群，以个人为单位收集和描述人群的特征以及疾病或健康状况。它是描述流行病学中应用最为广泛的方法。横断面研究又称横断面调查，因为所获得的描述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集的，所以它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到的现况资料，故又称现况研究或现况调查 (prevalence survey)；又因横断面研究所用的指标7主
13、要是患病率，又称患病率调查。一、研究目的1描述疾病或健康状况的三间分布情况 2描述某些因素或特征与疾病的关联，确定危险因素 3为评价防治措施及效果提供有价值的信息 4为疾病监测或其他类型流行病学研究提供基础资料。二、研究的用途1描述疾病或健康状况的分布。2评价一个国家或地方的健康水平。3研究影响人群健康和与疾病有关的因素。4用于卫生服务需求的研究。5用于医疗或预防措施及其效果的评价。6用于有关卫生标准的制定和检验。7用于检查和衡量既往资料的质量。8用于社区卫生规划的制定与评估。三、横断面研究的分类(一)普查普查是指为了解某病的患病率或某人群的健康状况，在一定时间内对一定范围内的人群中的每一成员
14、作调查或检查。(二)抽样调查常用的随机抽样方法如下:1单纯随机抽样(simple random sampling) 即先将调查总体的全部观察单位编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。2系统抽样 (systematic sampling) 又称等距抽样或机械抽样。即先将总体的观察单位按某一顺序号分成 n 个部分，再从第一部分随机抽取第 K 号观察单位，依次用相等间隔，机械地从每一部分各抽一个观察单位组成样本。3分层抽样(stratified sampling) 又称分类抽样。即先按影响观察值变异较大的某种特征，将总体分为若干类型或组别(统计学上叫“层” ，Strata)，
15、再从每一层内随机抽取一定数量（可按比例或最优分配确定）的观察单位，合起8来组成样本。4整群抽样(cluster sampling) 在整群抽样中，被抽样的不是一个一个的个体，而是由一个一个的个体组成的若干个集团(群)。整群抽样是先将总体划分为 K 个“群“组(如 K 个地区等)，每个群包括若干观察单位。再从 K 个群中随机抽取若干个群，并将被抽取的各个群的全部观察单位组成样本。(三)抽样调查的样本大小求估计总体均数(或率)所需样本例数 n 的方法如下(作假设检验时，n 的估计方法详见实验设计)。1均数的抽样 对于计量资料，欲估计总体均数时，可用公式估计样本例数。n=(t s)/d2 （15-1
16、）式中 n 为样本例数，d 为允许误差，即样本均数与总体均数相差所允许的限度（事先指定的） ，s 为估计的标准差，可通过前人资料或小规模的调查得到。当 确定后，式中 t 可查 t 界值表（取双侧） 。通常，若样本较大， 取0.05，t =1.96，近似为 2，则n=(4s2)/d2 （15-2）例 2 现拟调查小学生血红蛋白含量，估计标准差为 3g/dl，希望 d 不超过0.5g/dl，=0.05，问需调查多少人？本例 s=3,d=0.5, =0.05,按公式 15-2 计算：n=(432)/0.52=144（人）即需要调查 144 人。2率的抽样 对于计数资料，欲估计总体率时，可用公式估计样
17、本例数。9n=t 2P(1-P)/d2 （15-3）式中 P 为估计率，其余符号的意义同前。设 d=rP(r 为 P 的允许误差系数)，则公式成为:n= (t 2/r2)(1-P)/P （15-4）通常设: =0.05，r=0.1，用公式 16-4 变换为:n=(4/0.12)(1-P)/P=400(1-P)/P （15-5）例 3 现拟调查血吸虫感染率，据过去资料估计流行率 P=30%，设=0.05,d=0.1P,问需调查多少人?本例，P=0.30，=0.05,r=0.1,按公式 15-5 计算:n=400(1-0.3)/0.3=933(人)即需要调查 933 人。(四)横断面研究的资料分析
18、横断面研究所得资料，可按下列步骤进行整理分析。1检查与核对原始资料，检查原始资料的准确性与完整性，填补缺漏，删去重复，纠正错误。2对疾病或某种健康状态按已明确规定好的标准，将全部调查对象分组归类。3将原始资料分组进行比较，了解疾病或某健康状态在不同地区、不同时间以及不同人群组中的分布。10(五)横断面研究中常见的偏倚当某一研究(观察)结果，与它的真值之间，出现了某种差值，这种差异的现象或结果，即称为偏倚(bias)。1无应答偏倚(nonresponse bias) 对访问调查或通信调查获得应答的比例称应答率。影响应答率的因素有:1）群众对调查了解的程度；2）调查方式或调查内容是否适当；3） 调
19、查对象身体健康，故不关心疾病调查；4）调查对象身体不好，或高龄拒绝调查；5）调查对象外出未遇等。如果无应答者比例较高，例如在抽样调查中达 3O%，即可造成偏倚。2回忆偏倚或报告偏倚 这是由调查对象所引起的偏倚。例如某病患者常能较好地回忆既往的暴露史，而健康人则常遗忘以往的暴露。当调查某些敏感性问题时，调查对象可能不愿做正确答复而造成报告偏倚。3调查人员偏倚 例如调查员有意识地对具有某些特征的对象深入调查，对另一些则否。有时为了获得自已所需要的内容或答案，进行诱导性询问等。4测量偏倚 由于仪器不准、试剂不统一、实验条件不同等造成测量结果不正确，可使调查结果偏离真值。(六)横断面研究中的质量控制质
20、量控制即偏倚的控制，这是现况调查成败的关键。上述偏倚应在设计阶段预先考虑防止发生。主要的控制方法如下。1坚持随机化原则，严格按照抽样设计方案进行研究对象的选取。及时分析无应答的原因，补漏调查，提高受检率。2选用精良的仪器设备并事先做好校准，保证测试结果的准确与可靠。3严格培训调查员，并对其进行监督和质量控制，统一调查程序和方法。第三节 生态学研究一、概念生态学研究，亦称对比调查研究。是流行病学调查研究方法的一种。它是在群体水平上研究因素与疾病之间的关系，即以群体为观察、分析单位，通过描述不同人群中某因素的暴露情况与疾病的频率，分析该因素与疾病的关系。二、生态学研究的方法1. 生态比较研究比较不
21、同人群中某疾病或健康状态，它们的疾病率或死亡11率的差别，以了解某疾病或健康状态在不同人群中分布有无异同点。从而探索该现象产生的原因，找到值得进一步深人研究的线索。2. 生态趋势研究指连续观察不同人群中某疾病或健康状态的发生率或死亡率，了解其变动趋势。三、生态学轩究的应用与局限性1. 生态学研究常可应用常规资料或现成资料 (如数据库)进行研究，因而省时间、省人力、物力，可以很快得到结果。2. 生态比较研究可以从群体的角度提供病因假设的线索； 3. 生态趋势研究可以对生态比较研究中获得的病因，通过干预措施前后比较，从而肯定或否定原先的病因假设。4. 在疾病监测工作中主要应用生态趋势研究。 第四节
22、 筛 查一、概念筛查是用快速试验、检查或其他方法对未被识别的疾病或缺陷作出推断性鉴定。或者说是从可能未患某病者中查出外表健康而可能患某病者。筛查的目的是为了延缓生物学改变至临床期之间的一段时间 ，包括:1早期发现某些可疑疾病，以便进一步诊断和治疗。2了解或研究疾病的自然史，以便更为深入地开展病因学研究。3发现某病的高危人群，以便能及早采取消除这些因素的措施，达到早期预防的目的。4了解或检查卫生标准的有效性。5了解特定暴露对健康的潜在影响。二、决定筛查方法的原则1实验方法必须简便易行、价格低廉。2必须敏感和特异，有高度的准确性和可重复性。3必须安全无害，不给健康带来直接或潜在的危害。4必须为群众
23、和检查者乐于接受，否则难以大面积推行。5必须是效益大于成本，代价不高，包括费用和诊断后带来的精神负担。6应对该疾病的自然史有所了解。127必须有对发现 “阳性”者的具体可行处理办法。三、诊断实验的评价及结果解释（一）真实性真实性也称效度，即测量值与实际值符合的程度，所以也称准确性(accuracy)。符合的程度越高，实验的价值就越大。评价真实性有两个指标，灵敏度和特异度。1灵敏度 (sensitivity) 是试验判断为阳性人数占真正有病人数的比例。又叫真阳性率(true positive rate，TP)或者有病阳性率 (positive in disease，PID)。其计算公式为:灵敏度
24、=a/(a+c)。本例灵敏度=215/230=0.935或 93.5%。2特异度(specificity) 是实验结果判断为阴性人数占真正无病人数的比例。又叫真阴性率(true negative rate,TN)或无病阴性率(negative in health ,NIH)。特异度=d/(b+d)。本例特异度=114/630=0.877 或是 87.7%。3假阴性率 (false negative rate, FN) 也叫漏诊率，是指真正有病但被试验判断为阴性的人数占有病者的比例。是与灵敏度相对应的。即灵敏度=1-假阴性率=c/(a+c)。本例，假阴性率=15/230=0.065 或 6.5%
25、。4.假阳性率(false positive rate, FP) 也叫误诊率。是指真正无病但被实验诊断为阳性的人数占无病者的比例。是与特异度相对应的。特异度=1-假阳性率=b/(b+d)。本例假阳性率=16/13O=0.123 或者 12.3%。(二)、可靠性可靠性又称信度，是指实验在相同条件下重复实验获得相同结果的稳定程度，也叫重复性。影响可靠性的因素主要有以下三方面:1)生物变异例如用同样方法多次测定同一个人的血清胆固醇水平，其结果会有差异。这种变异是一种生物学现象，不是方法本身能克服的，但可以通过准确的方法来确定差异的程度。2)试验方法或仪器本身的变异对于计量资料可用变异系数来了解这种变
26、异的程度，即将同一对象反复多次测定的值算出均数和标准差，然后按下列公式计算变异系数 (CV )，变异系数13=均数的标准差/均数100%。对生物样品测定数据的变异系数一般要求小于10%。3）观察变异观察变异包括观察者内变异和观察者间变异两种。即使同一方法，同一标准，同一观察者不同时间的测定结果和不同观察者相同时间的测定结果也会有变异。三、影响筛查效果的因素(一)联合实验(二)界值(三)患病率第四章 病例对照研究一、概述1概念病例对照研究是选择有特定疾病（或具有某种健康状态）的人群组作为病例组，与未患这种疾病（或不具有某种健康状态）的人群作为对照组，比较两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，
27、判断暴露危险因素是否与疾病（或健康状态）有关联及其关联程度大小的一种研究方法。暴露指研究对象曾经接触过某些因素或具备某种特征，如接触过某种化学物质或物理因素，进食过某种食品、饮料或药物等，具备性别、年龄或职业的某些特征，处于疾病的某种状态等。2特点（1）属于观察性研究方法 它是研究人群中已经发生的疾病与既往暴露之间的联系，不给予任何干预措施。（2）设立对照 研究设立了单独的、由未患所研究疾病的人群组成的对照组，用来与病例组进行比较。（3）研究方向由“果”到“因” 在研究过程中，已知研究对象患某病或未患某病，再追溯既往是否暴露于可疑危险因素，研究方向是回顾性的。（4）难以证实暴露与疾病的因果关系
28、 研究为回顾性的观察法，只能推测暴露与疾病是否有关联，且只限于统计学上的关联，尚不能做出因果关系的结论。14二、病例对照研究的类型 （一）成组病例对照研究（二）配比病例对照研究 （三）巢式病例对照研究三、病例对照研究的设计和实施（一）确定研究的目的（二）确定研究类型（三）确定研究对象1病例的选择 病例的选择包括疾病的诊断标准、病例的种类、病例其它特征的规定和病例的来源。（1）疾病的诊断标准： （2）病例的种类：有新发病例、现患病例两种。新发病例应作为首选病例类型，其优点为发病时间更接近暴露时间，对疾病危险因素的回忆比较准确可靠，能够缩小回忆偏倚，新病例的各种特征易保持原状，由于新近发生疾病，尚
29、未受到各种决定生存因素的影响。现患病例是过去新发病例中的幸存者，对既往暴露的回忆易受到疾病迁延和存活因素的影响，不易判断暴露因素与疾病的时间关系，但现患病例容易获得，可以节省研究时间。此外还有死亡病例，仅能从医学记录或他人代述获得资料，极少利用。（3）病例其它特征的规定：对病例人口学特征和其它外部特征应作出明确规定，如性别、年龄、民族等，其目的是控制外部因素，即非研究因素的干扰，有利于鉴别所选病例是否为同一组病因因素所致，增加两组的可比性。（4）病例的来源：包括医院病例资料和社区人群资料。医院病例资料主要来源于一所或若干所医院门诊或住院部在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本。优点是简便易行，
30、合作好，信息较完整、准确，节省经费。缺点是带有选择性，易产生选择偏倚。2对照的选择对照的选择更为复杂和困难，关系到病例对照研究的成败，应根据研究目的而定。（1）对照的规定 选择对照的目的是为了使病例和对照可比。对照应来自15于产生病例的人群，经相同诊断手段确认为非病者，是某地区人口的无偏样本或是病例人群非病者的一个随机样本。能代表产生病例的人群。按照与病例一致的人口学特征和其它外部特征的相同要求选择对照，如对年龄、性别、种族、职业、环境等因素加以限制，以此控制外部因素的干扰，增强与病例的可比性，还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同病因的疾病，目的是减少混杂偏倚。（2）对照的形式（3）对照来源
31、 1）同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例，病种以愈复杂愈好，这样比较方便，使用最多；2）社区人口中的非病例或健康人群，该对照最接近全人群的无偏样本；3）社区团体人群中非该病病例或健康人；4）病例的邻居或同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；5）病例的配偶、同胞、亲友、同学或同事等。（四）样本含量的估计病例对照研究需估计样本含量。1影响样本大小的因素 病例对照研究样本大小取决于四个参数。（1）研究因素在对照人群中的暴露率（P 0）（2）预期暴露于该研究因素造成的相对危险度（RR）或比值比（OR） ；（3）希望达到的检验性水平 ，即假设检验第类错误，即假设检验所允许的假阳性错误的概率；（4）
32、希望达到的检验把握度（1-） ， 为假设检验第类错误，即假设检验所允许的假阴性错误的概率。 四、资料的整理和分析（一）资料的整理对现场收集的资料进行核查、检错、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能完整和高质量，并将原始资料分组、归纳、编码，输入计算机，利用计算机软件进行逻辑检错。（二）资料的分析1描述性统计 对与研究因素和效应指标有联系的特征在病例组和对照组间的分布加以描述，如病例组16和对照组的性别、年龄、职业、出生地、居住地、文化程度、疾病类型的分布等。成组配比时应描述配比因素的比例。在病例组和对照组之间对影响研究结果的主要特征分布进行均衡性检验，检验非研究因素特征在病例组和对照组之间
33、的分布是否具有可比性。2统计性推断统计性推断主要是分析暴露与结局的统计学联系程度，确定联系强度的大小，同时验证或检验各研究因素与结局之间的假设。（1）成组病例对照研究资料分析 资料整理:成组病例对照研究资料包括配比和非配比资料，按表 15-3 整理成四格表表 15-3 成组病例对照研究资料整理表暴露或特征 病例 对照 合计 有 a b a+b=n1无 c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=N 统计学假设检验：检验病例组和对照组的暴露率有无统计学的显著差异，利用 22 四格表 2（卡方）检验，病例组的暴露率为 a/（a+c ） ，对照组的暴露率为 b/（b+d）
34、 ，以下列公式计算： 2=（ ad-bc） 2N/（a+b） （c+d ） （a+c） （b+d） （15-8）若两组差异有统计学意义，说明该暴露因素与疾病存在联系，则进一步进行推断性研究。例 1：Doll 和 Hill 在 1950 年报告吸烟与肺癌关系的病例对照研究，结果如表 15-4表 15-4 吸烟与肺癌关系的病例对照研究资料吸烟史 病例 对照 合计有 688 650 1338无 21 59 80 合计 709 709 1418 2检验17 2=（68859-65021） 21418/（688+650） （21+59） （688+21） （650+59） =19.13自由度=1,P0.
35、001，两组的暴露史比例差异显著，提示吸烟可能与肺癌有联系。例 2：1976 年 Mack 等在洛杉矶用病例对照研究探讨外源性雌激素与子宫内膜癌的关系。其调查结果见表 15-6表 15-6 外源性雌激素与子宫内膜癌 1：1 配比资料对照 病 例 对子数 有暴露史 无暴露史有暴露史 27（a ） 3（b） 30（a+b ）无暴露史 29（c ） 4（d） 33（c+d ） 对子数 56（a+c） 7（b+d） 63（N） 将资料整理成四格表（表 15-6） 显著性检验 检验暴露史与疾病是否有联系，用 McNemar 公式计算 2=（b-c） 2/（b+c） （15-11）当对子数较少时用 McN
36、emar 校正公式 2=(|b-c|-1)2/（b+c） （15-12）本例 2=（3-29） 2/（3+29）=19.53，P0.005五、病例对照研究中的偏倚及其控制病例对照研究是一种回顾性研究，比较容易产生偏倚，即系统误差。常见的偏倚有选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。（一）选择偏倚（selection bias）由于选入的研究对象与其所代表的总体间在某些特征上存在系统误差而引起的差异。这种偏倚常发生在研究的设计阶段。18（二）信息偏倚（information bias）信息偏倚又称观察偏倚，指在收集整理资料阶段由于观察和测量方法上有缺陷，使病例组和对照组获得不同的信息而产生系统误差。主要有
37、回忆偏倚和调查偏倚。1回忆偏倚 主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。采用盲法收集资料，选择不易为人们记忆所忘记的客观指标，并重视问卷的提问方式和调查技术有助于减少回忆偏倚。2调查偏倚 可能来自于调查对象及调查者双方。病例和对照的调查环境与条件不同，或者调查技术与质量不高，以及仪器设备的问题等均可产生调查偏倚。尽量采用客观指标，作好统一技术培训，调查方法一致和检查条件一致，在同一时间由同一调查员调查病例和对照，控制各种实验条件，操作技术熟练等最大限度减少偏倚。 。3混杂偏倚（confounding bias ）当研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某
38、个既与疾病有病因关系，又与暴露因素有联系的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系所引起的偏倚叫混杂偏倚，该外部因素叫混杂因素。年龄、性别与许多疾病及许多暴露都有联系，是最常见的混杂因素。六、病例对照研究的优点与局限性（一）优点1特别适用于罕见病和潜伏期长的慢性病的病因研究。有时甚至是检验病因的唯一可行方法，所需样本较少。2该方法省人力和物力、省经费、省时间，容易组织实施。3即可检验有明确危险因素的假设，又可广泛探索尚不够明确的众多因素。在一次调查时可以同时调查多个因素与一种疾病的关系，当一种疾病病因不明需探索多种因素的作用时较为适合。（二）局限性1不适合研究人群中暴露比例很低
39、的因素，因为所需的样本量很大，不易19做到。2选择研究对象和获取信息时，难以避免选择偏倚和信息偏倚。3混杂偏倚的影响较难控制。3不知道总人口中的病例数和未病者人数。第五章 实验性研究八、盲法的应用（一）单盲（single blind）在这种实验中，研究对象不知道自己是在实验组还是对照组，因而可以避免来自这方面的偏倚；而研究者了解分组情况，这有利于研究对象的安全得到保障，但不能避免研究者方面带来的信息偏倚。（二）双盲 (double blind)双盲实验是指研究对象和实验的观察者均不知道研究对象的分组情况和接受措施的具体内容，因而可以避免来自这两者主观因素的干扰。但这种盲法设计、实施都有一定的难
40、度，因此，采用这种盲法时，需要有缜密地安排以及严格的监督、管理措施。（三）三盲(triple blind)所谓三盲是指研究对象、实验观察者、资料分析者均不知道分组和施加干预的情况。从理论上讲，这种方法可以消除来自实验各方主观因素的影响。但由于实施过程非常复杂、困难，实际上几乎是难以做到的。第六章 病因研究第一节 病因概念一、病因概念的发展2.Koch 法则在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在其他疾病患者或健康人中找到；必须能在体外获得纯培养，并能传代；这种纯培养接种于易感动物能引起典型疾病，并能从这种实验感染的动物中重新分离出相同的病原菌。二、 病因的概念病因是指与疾病发生有关的
41、各种因素，或者是使人群发病概率增加的因素和20各种因子。（二）按性质病因的分类1.易患因素 2.诱发因素3.促进因素 4.增强因素 （三）按来源病因可分为四类1.宿主方面（host） 来自宿主方面的病因最重要的是遗传。2.生物因素 (biological factors) 能引起疾病的细菌、病毒及其他病原微生物、寄生虫、有毒动、植物、动物传染源和媒介节肢动物等为生物致病因素。3.理化因素 (physical factors) 包括气候、地理、微量元素、营养、环境污染物、药物、噪声及放射线等理化因素。4.社会因素 (social factors) 社会因素与多种疾病有关，社会因素的改变可为某些疾
42、病的发生创造条件，常较其他因素更易引起疾病。社会因素包括社会政治、经济、文化及卫生水平、宗教信仰、职业、工作环境、居住条件、风俗习惯、婚姻习惯、精神刺激和工作紧张等多方面。第二节 病因研究方法三、流行病学研究从假设的提出到最后论证的各个阶段，流行病学都有独到的研究方法。(一) 描述性研究提出假设病因假设的建立必须从实际出发，必须建立在已有的调查资料、别人的经验、对疾病自然史的了解及其他相关资料的基础上，决不能凭空臆断。在形成病因假设的思维、分析和推理中，常应用 19 世纪著名哲学家 J.S.Mill 的逻辑推理方式。1.求异法(method of difference) 是指在事件发生的不同情
43、况之间 (如对群体而言，发病率高与低之间;对个体而言，发病者与不发病者之间)寻找不同的线索。如肺癌发病率高的人群与发病率低的人群的吸烟率不同，因而提出吸烟可能是肺癌的病因假设。212.求同法(method of agreement) 是指在相同事件(如患同种疾病)之间寻找共同点。如在一次食物中毒的爆发调查中，发现所有有中毒表现者均吃过某种食物，则该食物就可能是导致该次爆发的污染食物。3.共变法(method of concomitant variation) 如果某因素出现的频率或强度发生变化时，某疾病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因。如温州散发性脑炎的调查表明，这种散发
44、性脑炎的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净(TMS)的销售情况一致。因而提出这种驱虫药可能与这种脑炎有关。4.类推法(method of analogy) 当一种病因未明疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。如非洲的Burkitt 淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测 Burkitt 淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。5.排除法(method of exclusion) 在临床诊断及爆发原因的调查中，常用排除法进行逻辑推理，帮助形成假设。在病因假设的逻辑推理过程中，不仅要灵活运用上述方法，而且必须具备有关生物学、医学及其他学科的知识与经验
45、。(二)分析性研究检验假设常用的分析性研究有病例对照研究和队列研究两种。描述性研究提出的假设，需经分析性研究进行论证。论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做队列研究。(三)实验性研究验证假设无论是通过流行病学，还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的病因假设，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证。所用的实验方法多数是干预实验或类实验。二、确定病因与疾病因果关联的标准1.关联的强度2.关联的时间性3.关联的一致性4.剂量反应关系 225.关联的一致性 6.关联的合理性 7.终止效应 8.实验证据 9.关联的特异性分子流行病学2、定义及概念：根据其发展现状和防制疾病、促进健康的要求，我国目前定义：A分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关的生物标志或分子事件在人群和生物群体中分布及其影响因素，并研究防制疾病、促进健康的策略与措施的科学。
