10020分析方法验证确认及转移管理规程.doc

1、文件编号 QB-WI/10-020-00文件名称分析方法验证确认及转移管理规程 版本号 00 页码制 定 人 制定日期 2017.03.16审 核 人 审核日期批 准 人 批准日期生效日期管理部门 质量部 分发部门 总经理 技术部 质量部 生产部 管理者代表商务部 销售部 行政部 仓库序号 修订原因及目的 修订内容01 文件新建 /1. 目的规范实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理的过程，使其管理符合 GMP 和 ChP2015的要求。2. 适用范围适用于实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理。3. 引用/参考文件ChP2015药品生产质量管理规范实施指南USP 1225ICH

2、Q2验证与确认控制程序文件与资料控制程序记录控制程序4. 职责4.1 理化 QC负责实验室相关理化分析方法的验证、确认、转移方案和验证报告的编制与实施以及此过程中涉及到的文件记录的管理。4.2 QA负责审核分析方法验证方案和报告并对验证的实施过程进行监督。4.3 质量部经理负责审批分析方法验证方案和报告，并提供相关资源保证验证顺利实施。5. 程序5.1 分析方法验证、确认及实施适用情况项 目 适用范围 目的 发起时机方法验证 1.采用新的检验方法； 证明采用的方法适用 1.建立质量标准时；文件编号 QB-WI/10-020-00文件名称 分析方法验证确认及转移管 理规程 版 本 号 00 页

3、码2.检验方法需变更的；3.采用药典及其他法定标准未收载的；4.法规规定的其他需要验证的方法于相应的检测要求 2.生产工艺变更、原分析方法修订时方法确认1.不需要进行验证的检验方法；2.药典方法和其他法定方法确认方法在本实验室条件下的适用性在实验室批准使用该方法前方法转移 分析方法由 A 实验室转移至 B 实验室确认采用的方法在 B实验室条件下的适用性在 B 实验室批准使用该方法前5.2 方法验证5.2.1 方法验证的一般原则通常情况下分下方法需要经过方法验证。但是对于实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、密度、重量、pH 至、灰分、装量等。验证方案起草、执行、验证报

4、告的编制相关要求参照验证与确认控制程序执行。5.2.2 需要验证的检验项目鉴别试验、杂质的限度检查、杂质的定量检查、含量测定的分析方法需要进行方法验证，其它分析方法需要根据具体情况评估。5.2.3 检验项目和验证内容检验项目杂质测定验证内容鉴别定量 限度含量测定 校正因子准确度 - + - + +重复性 - + - + +精密度中间精密度 - + - + +专属性 + + + + +检测限 - - + - -定量限 - + - - +线性 - + - + +范围 - + - + +耐用性 + + + + +已有重现性验证，不需要验证中间精密度；如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；视具

5、体情况予以验证。5.2.3.1 准确度5.2.3.1.1 准 确 度 系 指 用 该 方 法 测 定 的 结 果 与 真 实 值 或 参 考 值 接 近 的 程 度 。 一 般 用 回 收 率 %表 示 。 准确 度 应 在 规 定 的 范 围 内 测 试 。5.2.3.1.2 验 证 方 法准 确 度 应 在 规 定 的 范 围 内 建 立 ， 至 少 用 9 个 测 定 结 果 进 行 评 价 。 例 如 ， 设 计 3 个 不 同 浓 度 ， 每个 浓 度 各 分 别 制 备 3 份 供 试 品 溶 液 ， 进 行 测 定 。 应 报 告 已 知 加 入 量 的 回 收 率 （ ） 或

6、测 定 结 果 平 均值 与 真 实 值 之 差 及 其 相 对 标 准 偏 差 或 可 信 限 。检测项目 待测物 备注含量测定法 1：用已知纯度的对照品或者供试品进行测定。法 2：用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较如果该分析方法已经测试并求出精密度、线性和专属性，在准确度也可推算的情况下，准确度可不比再做杂质含量测定法 1：向待测物中加入已知量杂质进行测定。法 2：如果不能得到杂质或降解产物，用本法所得结果与另一成熟方法进行比较，如药典方法或者经过验证的方法在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确单个杂质和

7、杂质总量相当于主成分的重量比（）或面积比（） 。5.2.3.2 精密度5.2.3.2.1 精 密 度 系 指 在 规 定 的 测 试 条 件 下 ， 同 一 均 匀 供 试 品 ， 经 多 次 取 样 测 定 所 得 结 果 之 间 的 接近 程 度 。 精密 度 一 般 用 偏 差 、 标 准 偏 差 或 相 对 标 准 偏 差 表 示 。5.2.3.2.2 验 证 方 法精 密 度 可 从 重 复 性 、 中 间 精 密 度 、 重 现 性 三 个 层 次 考 察 。 结 果 均 应 报 告 标 准 偏 差 、 相 对 标 准 偏差 和 可 信 限 。名称 定义 验证方法重复性 在 相 同

8、 条 件 下 ， 由 同 一 个 分 在 规 定 范 围 内 ， 至 少 用 9次 测 定 结 果 进 行 评 价 。 例 如 ， 设析 人 员 测 定 所 得 结 果 的 精 密度 称 为 重 复性。计3个 不 同 浓 度 ， 每 个 浓 度 各 分 别 制 备 3份 供 试 品 溶 液 ，进 行 测 定 3次 ， 或 将 相 当 于 100 的 浓 度 水 平 的 供 试 品溶 液 ， 用 至 少 测 定 6次 的 结 果 进 行 评 价 。中间精密度在 同 一 个 实 验 室 ， 不 同 时 间由 不 同 分 析 人 员 用 不 同 设 备测 定 结 果 之 间 的 精 密 度 ， 称

9、为中 间 精 密 度为 考 察 随 机 变 动 因 素 对 精 密 度 的 影 响 ， 应 设 计 方 案 进行 中 间 精 密 度 试 验 。 变 动 因 素 为 不 同 日 期 、 不 同 分 析人 员 、 不 同 设 备 。重现性在 不 同 实 验 室 之 间 由 不 同 分析 人 员 测 定 结 果 之 间 的 精 密度 ， 称 为 重 现 性 。法 定 标 准 采 用 的 分 析 方 法 或 在 不 同 实 验 室 之 间 进 行 方法 转 移 时 ， 应 进 行 重 现 性 试 验 。 例 如 建 立 药 典 分 析 方法 时 ， 通 过 协 同 检 验 得 出 重 现 性 结 果

10、 。 协 同 检 验 的 目的 、 过 程 和 重 现 性 结 果 均 应 记 载 在 起 草 说 明 中 ， 应 注意 重 现 性 试 验 用 的 样 品 本 身 的 质 量 均 匀 性 和 贮 存 运 输中 的 环 境 影 响 因 素 ， 以 免 影 响 重 现 性 结 果 。5.2.3.3 专属性5.2.3.3.1 专 属 性 系 指 在 其 他 成 分 (如 ： 杂 质 、 降 解 产 物 、 辅 料 等 )可 能 存 在 下 ， 采 用 的 方 法 能 正 确测 定 出 被 测 物的特性。通常, 鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。如一种方法不够专属，可由其它分 析 方 法

11、 予 以 补 充 。5.2.3.3.2 验 证 方 法检验项目 概述 验证方法 备注鉴别试验 鉴 别 试 验 用 于 确 认被 测 成 分 符 合 其 特征 。专 属 性 要 求 证 明 其 能 与 可 能 共 存 的 物 质 或 结 构 相 似化 合 物 区 分。含 被 测 成 分 的 供 试 品 呈 正 反 应 ， 而 不 含被 测 成 分 的 供 试 品 以 及 结 构 相 似 或 组 分 中 的 有 关 化 合物 ， 应 均 呈 负 反 应 。杂质测（限度检查和定量测定）作 为 纯 度 检 查 ， 所采 用 的 分 析 方 法 应确 保 可 检 出 被 分 析物 中 杂 质 的 含 量

12、 测定 ， 如 有 关 物 质 、重 金 属 、 有 机 溶 剂方法 1： 在 杂 质 可 获 得 的 情 况 下 ， 可 向 试 样 中 加 入 一定 量 的 杂 质 ， 考 察 杂 质 与 共 存 物 质 能 得 到 分 离 和 检 出 ，并 具 有 适 当 的 准 确 度 与 精 密 度 。 方法 2： 在 杂 质 或 降解 产 物 不 能 获 得 的 情 况 下 ， 专 属 性 可 通 过 测 定 含 有 杂质 或 降 解 产 物 的 试 样 ， 与 另 一 个 已 验 证 的 方 法 或 药 典 方法 比 较 结 果 。 或 对 试 样 用 强 光 照 射 ， 高 温 ， 高 湿 ，

13、 酸 （ 碱 ）色谱法和其他分离方法应附图谱，以说明等 。 因 此 杂 质 检 查要 求 分 析 方 法 有 一定 的 专 属 性 。水 解 或 氧 化 的 方 法 进 行 加 速 破 坏 ， 以 研 究 可 能 的 降 解 产物 和 降 解 途 径 ， 并 比 对 破 坏 前 后 检 出 的 杂 质 个 数 。含量测定 含 量 测 定 的 目 的 是得 到 试 样 中 被 分 析物 的 含 量 测 定 或 效价 的 准 确 结 果 。方法 1： 在 杂 质 可 获 得 的 情 况 下 ， 可 向 试 样 中 加 入 杂 质或 辅 料 ， 考 察 测 定 结 果 是 否 受 干 扰 ， 并 可

14、 与 未 加 杂 质 和辅 料 的 试 样 比 较 测 定 结 果 。 方法 2： 在 杂 质 或 降 解 产物 不 能 获 得 的 情 况 下 ， 专 属 性 可 通 过 测 定 含 有 杂 质 或降 解 产 物 的 试 样 ， 与 另 一 个 已 验 证 的 方 法 或 药 典 方 法 比较 结 果 。 或 对 试 样 用 强 光 照 射 ， 高 温 ， 高 湿 ， 酸 （ 碱 ）水 解 或 氧 化 的 方 法 进 行 加 速 破 坏 ， 用 两 种 方 法 进 行 含量 测 定 ， 比 较 测 定 结 果 。方法的专属性，并指明各成分在图谱中的位置，色谱的分离度应符合要求5.2.3.4

15、检测限5.2.3.4.1 检 测 限 系 指 试 样 中 的 被 分 析 物 能 够 被 检 测 出 的 最 低 量 。 杂 质 测 定 ， 应 通 过 测 试 确 定 方 法的 检 测限。报告应附图谱说明测试过程和检测限结果。5.2.3.4.2 验证方法检验项目 验证方法杂质测定方法1： 非 仪 器 分 析 目 视 法用 已 知 浓 度 的 被 测 物 ， 试 验 出 能 被 可 靠 地 检 测 出 的 最 低 浓 度 或量。方法2： 信 噪 比 法用 于 能 显 示 基 线 噪 音 的 分 析 方 法 ， 即 把 已 知 低 浓 度 试 样 测 出 的 信 号 与 空 白 样 品 测 出

16、的 信号 进 行 比 较 ， 计 算 出 能 被 可 靠 地 检 测 出 的 最 低 浓 度 或 量 。 一 般 以 信 噪 比为3 ：1或2 ：1时 相 应 浓 度 或 注 入 仪 器 的 量 确 定 检 测 限 。5.2.3.5 定量限5.2.3.5.1 定 量 限 系 指 试 样 中 的 被 分 析 物 能 够 被 定 量 测 定 的 最 低 量 ， 其 测 定 结 果 应 具 有 一 定 的 准 确度 和 精 密 度 。 杂 质 和 降 解 产 物 用 定 量 测 定 方 法 研 究 时 ， 应 确 定 方 法 的 定 量 限 。5.2.3.5.2 验证方法检验项目 验证方法杂 质 定

17、 量 检 测 信 噪 比 法 ： 一 般 以 信 噪 比 为 10：1时 相 应 浓 度 或 注 入 仪 器 的 量 确 定 检 测 限 。5.2.3.6 线性5.2.3.6.1 线 性 系 指 在 设 计 的 测 定 范 围 内 ， 检 测 结 果 与 试 样 中 被 测 物 的 浓 度 直 接 呈 正 比 关 系 的 程 度 。线 性 是 定 量 测 定 的 基 础 ， 涉 及 定 量 测 定 的 项 目 ， 如 杂 质 定 量 测 定 和 含 量 测 定 均 需 验 证 线 性 。5.2.3.6.2 验 证 方 法应 在 设 计 的 测 定 范 围 内 测 定 线 性 关 系 。 可 用

18、 一 贮 备 液 经 精 密 稀 释 ， 或 分 别 精 密 称 样 ， 制 备 一 系列 供试 样 品 的 方 法 进 行 测 定 ， 至 少 制 备 5 个 浓 度 的 供 试 样 品 。 每 一 个 浓 度 的 样 品 3 份 ， 以 测 得的 响 应 信 号 作 为 被 测 物 浓 度 的 函 数 作 图 ， 观 察 是 否 呈 线 性 ， 用 最 小 二 乘 法 进 行 线 性 回 归 。 必 要时 ， 响 应 信 号 可 经 数 学 转 换 ， 再 进 行 线 性 回 归 计 算 。 不 同 分 析 方 法 的 线 性 验 证 和 准 确 度 验 证 需涵 盖 的 最 低 浓 度

19、范 围 。 报 告 应 列 出 回 归 方 程 、 相 关 系 数 和 线 性 图 。检 验 项 目 需 涵 盖 的 最 低 浓 度 范 围含 量 测 定 至 少 标 示 量 的 80-120% (ICH),推 荐 包 含 50%-150%的 浓 度 。杂 质 的 定 量 测 定范 围 应 根 据 初 步 实 测 ， 拟 订 为 规 定 限 度 的 20%。如 果 含 量 测 定 与 杂 质 检 查 同 时进 行 ， 用 百 分 归 一 化 法 ， 则 范 围 应 为 杂 质 规 定 限 度 的 -20%至 含 量 限 度 （ 或 上 限 ） 的+20%。 推 荐 包 含 LOQ规 定 限 度

20、 的 20%。5.2.3.7 范 围范 围 系 指 能 够 达 到 一 定 的 精 密 度 、 准 确 度 和 线 性 ， 测 试 方 法 适 用 的 高 低 限 浓 度 或 量 的 区 间 。 范围 应 根 据 分 析 方 法 的 具 体 应 用 和 线 性 、 准 确 度 、 精 密 度 结 果 和 要 求 确 定 ， 要 求 见 线性。5.2.3.8 耐 用 性5.2.3.8.1 耐 用 性 系 指 测 定 条 件 有 小 的 变 动 时 ， 测 定 结 果 不 受 影 响 的 承 受 程 度 ,为 使 方 法 可 用 于 常 规检 验 提 供 依 据 。 开 始 研 究 分 析 方 法

21、 时 ， 就 应 考 虑 其 耐 用 性 。 经 试 验 ， 应 说 明 小 的 变 动 能 否 符 合 系 统适 用 性 试 验 要 求 ， 以 确 保 方 法 有 效 。 如 果 通 过 耐 用 性 研 究 发 现 分 析 方 法 对 某 个 或 某 些 测 试 条 件 敏 感或 要 求 苛 刻 ， 应 在 方 法 中 予 以 写 明 。5.2.3.8.2 方 法 耐 用 性 影 响 因 素 示 例典 型 影 响 耐 用 性 的 变 动 因 素 1.被 测 溶 液 的 稳 定 性 2.样 品 的 提 取 次 数 、 时 间 等 。HPLC典 型 影 响 耐 用 性 的 变 动 因 素1.流

22、 动 相 的 组 成2.流动相的 pH 值3.不 同 品 牌 或 不 同 批 号 的 同 类 型 色 谱 柱4.柱 温5.流 速6.其 他GC典 型 影 响 耐 用 性 的 变 动 因 素1.不 同 品 牌 或 不 同 批 号 的 同 类 型 色 谱 柱2.固定相3.不 同 类 型 的 载 体4.柱温5.进 样 口 和 检 测 器 温 度6.其 他5.3 方法确认5.3.1 适用范围适 用 于 药 典 方 法 和 其 他 已 验 证 的 法 定 标 准 。 因 为 药 典 方 法 和 其 他 法 定 标 准 被 认 为 是 验 证 过 的分 析 方 法 ， 不 需 要 验 证 ， 但 需 要

23、通 过 方 法 确 认 来 证 明 方 法 在 该 实 验 室 条 件 下 的 适 应 性 。5.3.2 确认方式方 式 一 ： 由 两 名 检 验 人 员 分 别 独 立 对 同 一 批 产 品 进 行 检 验 （ 如 可 能 ， 使 用 不 同 的 仪 器 ） ， 比 较两 人 的 检 验 结 果 来 证 明 方 法 在 本 实 验 室 （ 人 员 、 分 析 仪 器 、 试 剂 等 ） 的 适 用 性 。方 式 二 ： 根 据 验 证 目 的 和 评 估 结 果 选 择 相 关 项 目 进 行 确 认 ， 如 下 表 （ 仅 供 参 考 ） 。检验项目 准确度 精密度 专属性 检测限 定

24、量限 线性 范围 耐用性鉴别（HPLC） 否 否 可能 否 否 否 否 否相关物质（HPLC）否 可能 是 否 是 否 否 否含量测定（HPLC）否 可能 可能 否 否 否 否 否其 中 “是 ”代 表 该 项 目 内 容 需 要 确 认 ， “否 ”代 表 该 项 目 内 容 不 需 要 确 认 。 “可 能 ”代 表 该 项 目 内 容根 据 实 际 情 况 评 估 确 认 。5.4 方 法 转 移5.4.1 方 法 转 移 是 在 两 个 实 验 室 之 间 进 行 ， 通 过 比 较 转 出 实 验 室 和 接 受 实 验 室 的 分 析 结 果 ， 以 确 认分 析 方 法 在 接

25、受 实 验 室 把 条 件 下 的 适 用 性 。5.4.2 方 法 转 移 方 案方 法 转 移 方 案 应 该 经 过 两 方 实 验 室 详 细 沟 通 后 编 制 ， 经 两 方 实 验 室 审 批 生 效 。 方 案 应 包 括 ：方 法 转 移 目 的 ；待 转 移 的 检 验 方 法 ；试 验 样 品 和 标 准 品 信 息 ；试 验 样 品 应 为 同 批 有 代 表 性 样 品 ， 标 准 品 最 好 为 同 来 源 同 批 次 ， 运 输 过 程 应 符 合 储 存 条 件 ；接 受 标 准 ；异 常 调 查 ；结 果 评 估 ；双 方 职 责 。5.4.3 方 法 转 移 批 次 数类 别 检 验 的 批 数第 一 类 ：辅 料 、 中 间 产 品 、 包 装 材 料原 料 和 成 品 （ 鉴 别 试 验 或 其 他 简 单 试 验 ）1批第 二 类 ：原 料 和 成 品 （ 除 鉴 别 或 其 他 简 单 试 验 外 ）3批方 法 转 移 实 施 完 成 后 应 编 制 报 告 经 双 方 审 批 后 生 效 。5.5 文 件 和 记 录 管 理参 照 文 件 与 资 料 控 制 程 序 和 记 录 控 制 程 序 执 行 。6. 记 录无