1、利尿剂抵抗开始应用利尿剂后，病人体重与身体内钠盐量都下降，但是非常快就达到钠盐摄入与排泄的平衡，这一生理性抗利尿作用是机体对水盐过度丧失的保护。假如这一平衡比治疗目标出现早，则会发生利尿剂抵抗（耐药） 。对利尿剂的治疗反应决定于药物浓度与进入尿液的时间过程。轻度心力衰竭病人即或使用小剂量利尿剂也反应较好，因利尿剂从肠道吸收速度快，到达肾小管的速度也快；但是，伴随着心力衰竭的进展，因肠管水肿或者小肠低灌注，药物吸收延迟；加之因肾血流与肾功能减低，药物转运受到损害，所以当心力衰竭进展恶化时，经常需要加大利尿剂剂量，最终，再大的剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。这时，可以用下列方法克服：1、 静脉应用
2、利尿剂。如呋噻米持续静滴（每小时 15mg） 。2、 两类或者两类以上利尿剂联合使用。3、 应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胶（1kg 体重每min25 微克） 。非类固醇类抗炎药可以抑制绝大部分利尿剂的利钠作用，尤其是襻利尿剂，并且增进利尿剂的致氮质血症倾向，要避免使用。导致真正难治性水钠潴留的原因是顽固性心力衰竭导致的肾前性肾衰竭，这个时候最主要的治疗方法是改善心功能，增加心排出量。ACE 抑制剂对治疗利尿剂耐药的难治性水肿也很有效，能够使体重降低、血清肌酐水平降低，预防低钠血症，其机制可能和心功能改善和血管紧张素刺激的口渴感、血管加压素释放与肾小管重吸收钠受到抑制
3、有一定的关系。利尿剂抵抗发生的原因利尿剂抵抗心力衰竭治疗方法：在神经体液内分泌调节治疗基础上，静脉用小中剂量多巴胺、多巴酚丁胺 210/ g (kgmin)，呋塞米注射液 20100 mgd，每天维持 8 h，连续使用 37 d，予低盐饮食，常规监测肝肾功能和电解质，口服或静脉酌情补充氯化钾、氯化钠。利尿剂抵抗是指心衰时，描述肾小管内利尿剂浓度的对数与其利尿作用的 S 形曲线发生右移，最大利尿作用降低，从而出现显著水钠潴留，病情恶化，顽固性水肿、少尿，其在心衰患者中的发生率约为 1/3 。其主要原因有： 心衰时利尿剂药物动力学变化。随着心衰的进展，由于肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟；加之由
4、于肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害，利尿剂的药物动力学有所变化，呋塞米在尿液中峰浓度降低，达峰时间延长 ，而吸收总量无显著下降。 肾功能受损。灌注不足及长期应用利尿剂引起远离襻利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大，增加肾脏溶质重吸收以及其他适应机制，从而使利尿效果钝化。 低钠血症与水钠潴留。由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴 有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损；同时，由于血管紧张素和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，
5、而且对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。 有效动脉血容量下降，这是因为心力衰竭时心排血量和或外周阻力下降所致。 药物之间的相互作用如非甾体类抗炎药物等也可能与利尿剂抵抗有关。 利尿剂抵抗定义：寻找一个确切的定义似乎有些困难，按临床上理解，应该是按一般规范使用利尿剂没有达到预期的效果，可以参照“激素抵抗”类似的概念来理解。肾科的利尿剂使用，主要集中在 2 个病种：肾病综合征，慢性肾衰竭 ， （高血压我看成是和心内科公用的） ，剂型主要为袢利尿剂。对慢性肾衰竭患者而言，因为肾脏结构的破坏，肾小球萎缩，硬化，肾小管间质萎缩等，造成利尿剂的作用靶点丧失，此外，肾单位的血供下降，血液中达到靶点的药
6、物剂量也随之下降，在肾衰竭的晚期，这可能是利尿剂抵抗的主要原因，这种改变只能靠增加药量来达到利尿的目的，这种利尿剂抵抗对于临床的研究意义不是很大，也是肾科医师容易忽视这个问题的原因之一。但是，在临床上，还存在在一大部分患者，肾功能正常，或轻到中度损害，这个时候出现的利尿剂抵抗就更值得我们深思。首先，使用利尿剂时，患者的血容量状态对药效有着很大的影响。血容量不足，利尿效果不好，这点我想大家应该能够理解，源头上的“水”少了，再怎么利也效果不好啊！有些患者临床表现为浮肿，貌似容量负荷较大，但因为大量的液体储留在组织间歇，造成事实上血管内的低血容量，这个时候使用利尿剂，不仅效果不好，而且容易加重低血容
7、量状态，引起肾功能恶化，此时还有另外一只手在助纣为虐：RAAS。低血容量会激活 RAAS 系统肾血管收缩肾血流量下降血液中到达靶点的药量。其次，低蛋白血症。袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合，只有结合的袢利尿剂才能发挥生物学作用，低白蛋白血症的时候，结合的利尿剂减少，这样利尿作用也会相应减弱。提到低蛋白血症就不得不提到与之关系密切而同样影响利尿剂效果的临床征象：大量白蛋白尿。历经千辛万苦达到作用靶点附近的利尿剂们，本准备大展身手，但不幸的是，当尿中白蛋白含量很高的时候，这部分利尿剂又重新被白蛋白绑上战车，跨不过这离胜利仅有的一步之遥。那么，是不是尿中没有白蛋白“抢亲” ，利尿剂就一定能得偿所愿呢？
8、答案仍然是：NO。袢利尿剂要发挥作用，就必须在近端小管通过转运蛋白进入小管液，而转运利尿剂的转运蛋白并不是特异性转运蛋白，除了利尿剂之外，还转运其他物质，比如青霉素等，如果同时使用这些药物的话，那只能和利尿剂说对不起了， “哥们，看谁本事大能挤进去了撒” 。 对于肾病综合征而言，利尿剂抵抗可能还和肾小管的重吸收增加有关。除了上面提到的竞争性争夺转运蛋白的药物外，其他可以引起利尿剂抵抗的药物，比较公认的主要是非甾体类药物，即 NSAID。此外，酸碱失衡据称也会影响利尿剂的作用。利尿剂抵抗，还有很重要的一点：水钠潴留。具体的机制很复杂（个人感觉，因为我也没有一直弄通，所以就不拿出来糊弄人了，谁要是
9、能讲的通俗易懂，咋啥也不说了，上分） 。这里需要理解一个名词：利尿剂阻断。所谓利尿剂阻断，就是说在使用袢利尿剂之后，机体自发的一个代偿性储钠过程。所以，不能一边利尿，一边还“补钠” ，这样的话，刚“尿”出去的一点钠水，很快就会被“补”起来！所以要限制钠摄入。不过如果限过头，出现低钠血症，那又不行，低钠时，利尿剂的效果直线下降.独木桥难走扯了这么多，大家对利尿剂的抵抗应该也有一个初步的认识了，最后简单总结下经常用来解决利尿剂抵抗的办法：1、 基本处理：纠正低蛋白血症，补充血容量，治疗原发病，限盐。2、 停用相关药物，比如 NSAID3、 纠正酸碱平衡紊乱4、 纠正低钠血症5、 加大利尿剂剂量6、
10、 持续静脉输入利尿剂7、 联合用药：噻嗪类、保钾类、袢利尿剂。8、 有报道，激素使用后再用利尿剂效果好利尿剂临床应用进展利尿剂泛指一类通过增加尿液溶质及水分排除而减少细胞外液量的药物。其广泛应用于临床治疗各种原因引起的机体水钠潴留。作为一名临床医师，熟悉利尿剂作用机制及特点，并合理正确使用，十分必要。一、利尿剂的分类及作用机制根据利尿剂的作用部位分不同分为四大类：(1）作用于近曲小管的利尿剂：如乙酰唑胺，美托拉宗；(2)作用于髓袢升支粗段：如呋塞米，托拉塞米；(3)作用于远曲小管近端皮质部：如噻嗪类；(4)作用于集合管的利尿剂：如氨本蝶啶，螺内酯。二、机体对利尿剂的若干反应(一)利尿剂“刹车现
11、象”利尿剂可引起机体的代偿机制，减少肾脏钠、水的排泄 。在正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起 6 小时利钠利尿，随后 18 小时又回到服药水平，在摄钠较多情况下，每次服呋塞米 24 小时内即可达到平衡，维持原来体重，即称为利尿剂“刹车现象” 。引起“刹车”现象的机制：(1)提供到呋塞米作用部位的 NaCl 减少；(2) 呋塞米抑制髓袢重吸收 NaCl 降低；(3)远端肾小管重吸收 NaCl 增加。针对利尿剂“刹车”现象，临床使用利尿剂应注意：(1)限制钠盐摄入：即使使用强效襻利尿剂，为减少利尿后钠潴留，也应严格限制钠盐摄入；(2)长期使用一种利尿剂，疗效下降时，应换用另一种可能有效；(3)
12、不可突然停药；(4) 持续长时间的给药方式较短时间大剂量给药疗效好(二)利尿剂抵抗当使用充分剂量利尿剂之后，水钠潴留仍无改善，称为利尿剂抵抗。引起利尿剂抵抗的原因：(1)原发病治疗不充分；(2)钠盐摄入过多；(3)循环血容量不足；(4)利尿剂可引起一系列神经、体液因子改变；(5)其他药物影响：如 NSAIDS(6)利尿剂抵抗常伴有代碱。处理利尿剂抵抗的对策：(1)基础疾病的治疗；(2) 严格限盐；(3)采用长时间持续作用的给药方式，如小剂量多次给药或持续静脉给药；(4)不同作用部位机制的利尿剂联合使用；(5)合用 ACEI 药物(6)及时纠正低钾性代碱；(7)其他：卧床休息，餐后用药(三)利尿
13、剂引起的体液因子及神经调节改变：1RAAS 系统的激活2增加前列腺素的合成和释放 3诱导 AVP 的释放4交感神经兴奋性增加，儿茶酚胺释放增加四利尿剂的副作用1容量不足；2电解质、酸碱平衡紊乱(低钾、低钠、低钙、低镁、代碱)；3 高血糖、高血脂、高尿酸；4 耳毒性(呈剂量相关性，早期多数可逆 )；5恶性肿瘤(长期应用利尿剂后肾细胞瘤发生率为 50；噻嗪类是结肠癌死亡的独立高危因素 )。五利尿剂的临床应用：利尿治疗原则及注意事项：(1)限制钠盐摄入是利尿治疗的基础；(2)利尿力避过快过猛，从小剂量开始，逐渐加量；(3)增加利尿剂剂量可提高利尿强度；(4)通过改进用药方法，以增加疗效： 延长药物作
14、用时间；不同作用机制(部位) 的利尿剂联合使用； 间歇用药；(5)关注利尿剂的不良反应(6)重度难治性水肿可借助血液净化超滤脱水 (一)利尿剂在高血压中的应用 利尿剂是治疗高血压的一线用药之一，临床上选用：氢氯噻嗪(小剂量：12525mgd)和吲达帕胺。其降压机制主要为利尿排钠、减少血容量，另还有减少血管壁 Na ，扩张血管的作用。吲达帕胺扩血管作用强于其利尿作用。(二)利尿剂在心衰中的应用 利尿剂是治疗有症状性心力衰竭的重要药物，但利尿剂在心衰治疗中容易产生各种不良反应。用在心衰中的利尿剂是一把“双刃剑” ，并且容易产生利尿剂抵抗。因此，对于心衰患者，利尿剂的使用更应遵循科学、合理的原则。对
15、于无症状患者(NYHA 分级 1)一般不使用利尿剂，有症状的、级患者选用噻嗪类利尿剂，症状严重的 III、级病人使用襻利尿剂。利尿剂很少单独使用，常与 ACEI、地高辛等合用。在用药方式选择上，静脉用药优于口服用药，静脉持续滴注优于静脉快速推注。(三)利尿剂在急性肾衰中的应用 ARF 时利尿剂的作用尚无明确共识。以往认为呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。若在ARF 早期给药，大剂量的呋塞米可促进部分缺血性 ARF 患者少尿状态转为非少尿状态，降低对透析的要求，虽然非少尿者的死亡率低于少尿型患者的死亡率，但迄今尚无研究证实呋塞米能降低 ARF 患
16、者的死亡率。近年多项研究表明：使用襻利尿剂在对 ARF 患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。由于研究结果不一致，故临床上 ARF 使用呋塞米时，可先给予试验剂量，如果患者对呋塞米治疗无反应，不应重复给药。同时在用药时一定要注意维持足够的有效血容量(四)利尿剂在慢性肾衰中的应用CKD4、 5 期病人应用袢利尿剂可减轻钠负荷，特别是肾性高血压伴有容量负荷过多者。KDOQI 指南指出，大多数 CKD 降压治疗必须使用利尿剂。利尿剂还可防止应用 PAS 阻断时的高钾血症。在部分有一定残余肾功能的尿毒症透析病人，袢利尿剂仍可有一定利尿效应，可尝试性使用，以减轻透
17、析脱水的负荷。(五)利尿剂在肾病综合征中的应用RSchrier 对 217 例肾病综合征患者容量测定的结果显示：低血容量(仅占 33)、高血容量(25)、正常血容量(42) 。而低血容量患者并不适合单用利尿剂利尿消肿，故主张利尿剂治疗肾病综合症时，首先应判明血容量状态，根据不同情况选择相应措施。鉴别高、低血容量状态的方法有：(1)有严格限盐、限水使用利尿剂史；血浆白蛋白(20g 1) 体位性低血压、脉搏快、脉压小等多位低血容量表现。(2)尿钠、尿渗透压、尿钠排泄分数(FeNa) ，FeNa02提示低血容量对于正常高血容量患者应依据水肿程度选择治疗措施。轻、中度：卧床休息、限盐(2-3gd)基础上可加噻嗪类或保钾利尿剂；重度：在更加严格限盐的基础上，选用袢利尿剂。当患者处于低血容量(FeNa02 )时，利尿剂治疗水肿是困难的，且易发生利尿剂抵抗。输注白蛋白有提高血浆胶体渗透压、增加血容量功效，但频繁使用利尿剂和白蛋白，会增加肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担，导致肾功能损伤加重，使疾病难以控制。临床中，对严重低血容量水肿的肾病综合征患者，在严格限制钠水摄入，充分使用袢利尿剂，更换袢利尿剂药(如托拉噻米 )及联用噻嗪类或和保钾利尿剂等治疗无效时，有节制的使用血浆白蛋白+ 袢利尿剂的方法，有时可获得满意的利尿效果。
