1、常见细菌的耐药趋势和控制 北京大学第三医院 宁永忠 细菌的耐药主要内容包括三个方面：一个是相关的基本知识；第二个是国内常见细菌耐药的现状和趋势；第三是耐药的控制。 一、相关的基本知识 首先我们来看一下基本的知识。第一我们来看一下微生物，微生物它就是肉眼看不见的一些微小的生物，它在微观的世界里有一个真实的存在。它会导致人类的感染，所以我们会称之为病原。目前临床上主要有四类微生物：病毒、细菌、真菌、寄生虫。这四大类微生物都出现了我们今天的主题-耐药，只不过它们的严重程度不一致而已。下面一个概念我们来看一下感染性疾病，它指的是微生物导致的有临床证据的这样一个疾病，这个临床证据包括症状、体征、免疫学反
2、应和微生物学证据。在临床医学领域各个病种当中，感染性疾病的发病率最高。应该说我们所有的人都得过感染性疾病，感染性疾病很多时候还会表现为中、重度一个临床表现。这个时候是必须治疗的，因为不治疗预后不良，甚至会出现死亡。感染性疾病还有一个特点，就是有传播性，病原可以传播，感染性疾病的传播性甚至会影响到社会历史进程、影响到人类的行为和心理。这个是感染性疾病不同于其他临床医学病种的很重要的一个特征。刚才提到感染性疾病需要治疗，我们治疗用的特异性的药物就是抗微生物药物，它指的就是特异性的抑制、杀灭微生物的这样一些药物，在细菌领域里主要就是抗生素。目前抗微生物药物效力下降的主要的一个原因就是耐药，有些时候这
3、个效力会完全消失。因此临床上治疗无效的时候，耐药是很主要的一个原因。 另外耐药涉及到的概念也比较多，比如说生物学耐药和临床耐药，环境介导的耐药和微生物介导的耐药，天然耐药和获得性耐药，这里面天然耐药和获得性耐药这一对概念比较重要，给大家展开说一下。天然耐药指的是这个菌种在鉴定到种的时候就可以明确的耐药，也就是说一个菌种内所有的菌株都具有的耐药的特点。这一类耐药特点，一般是人类在应用抗生素之前就已经存在的，是纯自然的情况下形成的一个耐药的特点。而获得性耐药，指的是这个基因在菌种的层面是不能够确定是否存在的，只有到具体的菌株的层面，同一个菌种内不同的菌株它的耐药性可能不同，有的菌株有这个耐药性，有
4、的菌株没有这个耐药性。这一类耐药性基本上都是人类应用抗生素之后，在人类的抗生素使用的选择压力下产生的耐药。此外还有原发性耐药和继发性耐药，表型耐药和基因型耐药，交叉耐药和多重耐药，低水平耐药和高水平耐药，异质耐药性等等这些概念。 我们看一下耐药性的产品和播散。这个和后面我们提到的控制密切相关。产生包括一是天然耐药，也就是说跟人类无关的自然存在的这一类耐药。还有一个就是基因突变，或者是直接获得了耐药性的一个基因，这些原因的背后都是选择性的压力，绝大多数都是由于人类使用抗生素导致的一个选择性压力。播散，播散包括两个层面，一个是随基因进行播散，这个在基础医学领域里有一个专有名词叫水平基因转移 Hor
5、izontal genetransfer。另外还可以随着菌株播散，这个我们叫克隆播散。这两种播散背后的原因一方面是人类使用抗生素的一个选择性的压力，另外就是和人的行为密切相关。 细菌的耐药机制我们简单提一下。包括细菌产生酶，这样就可以钝化或者是灭活抗生素。第二的话是靶位改变，就是抗生素和它结合的位点的结合能力下降了，比如说我们一会儿会提到的 MRSA，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，就是由于它的细胞壁的蛋白青霉素结合蛋白 2a 和 - 内酰胺类，包括青霉素在内的抗生素的结合能力大幅度下降，导致这些药物无效。第三是摄入减少或者是增加外排，这个主要是细菌体内的药物浓度要么吸收的少了，要么即使是吸收进来
6、，也被细菌很快的排除出去，起不到一个应有的一个作用。第四是代谢途径改变，相对影响要小一些。主要是前三类是主要的机制。 耐药性用什么来检查？这个对应的一个试验叫药物敏感试验，它英文叫 Antimicrobial Susceptibility TEST，缩写是 AST。做了这个试验，我们就可以判断耐药性，就可以为临床的治疗提供辅助性的证据。一方面，药敏试验是靶向治疗的前提。另一方面，它是经验治疗的流行病学的依据。是临床微生物学不同于临床实验室医学其他分支的一个很重要的一个特点，所以这个特点值得我们大家重视。具体的方法包括：稀释法、琼脂扩散法、E-test试验、联合药敏试验、简化稀释法、直接药敏试验
7、等等，这个方法种类很多。稀释法是参考方法，常规的时候一般不做，常规主要的方法是琼脂扩散法和简化的稀释法手工或者是仪器的一个稀释法。这些方法它的执行标准，目前我们执行的是美国 CLSI 文件，这个文件规定试验的药物、折点、解释标准等等。 我们用图式来看主要的两种方法：第一个叫肉汤稀释法 broth dilution test。我们看画面上是一排试管，试管当中有相同体积的肉汤，相同浓度的细菌悬液，汤中数的浓度不一样，是一个倍比稀释，这样经过孵育过夜之后，低浓度抗生素的试管当中有细菌生长，高浓度的试管当中没有细菌生长。我们把没有细菌生长的一排试管当中，浓度最低的这一管所对应的浓度叫最低抑菌浓度。 第
8、二个方法叫琼脂扩散法，也就是我们的常规方法，叫 disk agar diffusion test。这个我们把细菌的纯菌落形成菌悬液，然后把这个菌悬液均匀的涂在药敏专用培养基上，再贴上纸片，孵育过夜。第二天我们用游标卡尺来量这个抑菌环的直径，这个抑菌环的直径越大表示这个药物越敏感。 它的结果的解释，我们来看一下最低抑菌浓度，叫 Minimal inhibitory concentration，缩写是 MIC。它指的是抑制特定微生物生长的最低药物浓度。这个概念非常重要，它是我们临床微生物学的试验结果，是临床药效学、临床药师工作的起点，所以它是我们和临床药师和临床医生合作的一个基础，所以这个概念是我
9、们这个药敏试验里面最重要的一个概念。此外我们还要对结果进行解释，包括敏感、中介、耐药。敏感是 susceptible，缩写是 S。指测试菌株可以被测试药物常规剂量给药后在感染部位达到的药物浓度所抑制。这个简单的说，就是治疗可能是有效的。它对应的概念是耐药叫 resistant，缩写是 R。表示测试菌株不能够被体内感染部位可能达到的抗菌药物浓度所抑制，临床治疗无效，或者是测试菌株有特殊耐药机制，临床治疗效果不明显。这个简单的说就是治疗可能是无效的，特殊耐药机制我们后面会提。此外还有一个概念叫中介，叫 intermediate，缩写是 I。表示测试菌株的 MIC，就是最低抑菌浓度，接近了通常达到的
10、血药浓度或者是体液药物浓度，治疗的反应率低。这个时候我们怎么来做？要么我们可以主动的提高药物的剂量，或者我们看一下感染的部位是不是这个药物的生理浓集区，在生理浓集区治疗效果可能是比较理想。 (ppt11)刚才提到的特殊耐药机制、特殊耐药性，这个目前实际可以检测的特殊耐药机制非常多，这里给大家列出来 ESBL、MRSA、VRSA、PRSP 、VRE、pan-resistant Acinetobacter and Pseudomonas，或者 CRE，D 现象。第一叫产超广谱 - 内酰胺酶的菌株。第二叫耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，这个下面会给大家简单的介绍。VRSA 是万古霉素耐药金黄色葡萄球菌，P
11、RSP 是青霉素耐药肺炎链球菌，VRE 是万古霉素耐药肠球菌，下一个是泛耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，CRE 是碳氢霉烯耐药的肠杆菌科细菌，D-zone，D 现象，就是右下角这个图当中，它指的是一种红霉素诱导克林霉素耐药的一种现象。 下面我们来看一下 ESBL，英文是 extended-spectrum -lactamases 。它指的是超广谱 - 内酰胺酶产生 ESBL 的菌株，就是产生超广谱 - 内酰胺酶的菌株。表型试验很简单。它的临床意义是什么？如果产生了这个酶，就意味着对青霉素组、头孢菌素组或者是单环类这样一些 - 内酰胺类抗生素可能是耐药的。治疗国际上推荐首选是碳氢霉烯类。 第二
12、个是 MRSA，它是 methicillin resistance staphylococcus aureus 的缩写，中文名称叫耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。表型试验也非常简单。它的含义是什么？指的是对 - 内酰胺类（ -lactam ）这一类药物都耐药，包括碳氢霉烯类都是耐药的。治疗国际上首选是糖肽类万古霉素、替考拉宁这些药物。 实际工作当中我们测试耐药性药敏试验，刚才说的特殊耐药性，它的临床意义是什么？我们为什么会花精力来做这件事情？就是因为在微生物耐药之后，使用这个已经耐药的这个药物来治疗的话，要么会导致治疗失败，要是治疗疗程会延长。它的不良的后果表现为病死率升高，患者迁延不愈，不良反应增
13、加，住院日延长，住院费用增加。所以正因为耐药会导致这么多不好的后果，我们实际工作当中才要测试耐药，给医生提供耐药的这些证据，让医生使用药物的时候避开已经耐药的这样一些药物。 从实际的临床治疗的角度我们怎么来看待耐药和耐药率？首先我们看临床治疗分成经验治疗和靶向治疗。当然看微生物药物治疗还有其他的方式，但是经验治疗和靶向治疗无疑是最主要的两种方式。首先我们来看具体分离株对具体药物是敏感还是耐药？这个主要影响是靶向治疗。这个时候在多数情况下，患者实际上已经启动了经验治疗，因此我们要结合经验治疗效果，结合药敏试验是敏感还是耐药这样一个结果进行综合的判断。这块儿我们不展开了。还有一个就是对一类，比如说
14、一个菌属，或者是一个菌种的很多菌株的分离株，做一些药物的一个耐药的情况，会形成一个耐药率。比如说 100 株大肠埃希菌有 70%对于三代头孢菌素是耐药的，这个 70%就是这个耐药率，它主要影响什么？主要影响经验治疗。这里面有一个阈值，大约是 10-25 左右，这个国际上没有统一。也就是说耐药率低于 10%的时候，经验治疗是可以选用这种药物的，这意味着你治疗失败的可能性低，可以接受。高的时候我们要尽量避开/避免这个药物，因为这意味着你经验治疗的失败率升高了，尽量选择其他低于 10%的药物。同时这个阈值也为我们观察耐药率提供了一个衡量标准，因为现在耐药这件事情越来越引起大家的重视，国家的、地区的、
15、医院的，甚至病房的各个层面的耐药监测可以说是此起彼伏、层出不穷。这么大量的数据摆在我们面前，我们就可以简单的用这样一个阈值来判断。比如说耐药率在 50%和 80%，从临床的角度有没有区别？没有区别，因为它们都超过了 25%。我们在经验治疗的时候应该尽量不选择这样一些药物。实际当中从耐药的严重性的角度讲，50%和 80%还是有区别的，80%肯定是严重性更加严重的，但是从临床治疗的角度没有区别。 二、国内常见细菌耐药的现状和趋势 这里面常见细菌指的就是这样一些链球菌、肠球菌、金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等等这些细菌。我们按社区或者是医院耐药率低、中、高，按菌种做一下简单的分类，依次我们来看一下。
16、 首先是低，也就是说耐药率小于 10%，耐药率小于 10%意味着耐药率低，意味着耐药的形势还可以。它包括什么？比如说像社区的或者是医院里的化脓链球菌，化脓链球菌对青霉素基本都是敏感的，很少遇到耐药或者是几乎没有耐药。第二个是社区里面的黄色葡萄球菌和 - 内酰胺类抗生素，就是刚才提到的 MRSA 的比例，MRSA 的比例在社区获得性的黄色葡萄球菌当中比例非常低。第三个就是不管是社区还是医院里的黄色葡萄球菌和万古霉素，万古霉素在美国或者是在一些伊斯兰世界或者是印度会有少量的耐药，但是这个在国内到目前为止还没有发现对万古霉素耐药的黄色葡萄球菌，所以这个耐药率是 0，比较好。还有就是社区或者是医院当中
17、的大肠埃希菌和碳氢霉烯类，社区当中的或者是医院当中的大肠埃希菌对碳氢霉烯类基本都是敏感的。还有就是医院当中的铜绿假单胞菌或者是鲍曼不动杆菌和粘菌素。我们知道，现在临床一线治疗铜绿假单胞菌或者是鲍曼不动杆菌泛耐药株很头疼，因为它已经泛耐药了。国际上推荐的药物首选就是多粘菌素，而国内没有多粘菌素这个药，因为没有在实际当中应用，所以这两个菌对粘菌素类抗生素的耐药率还非常低。 第二个就是高，耐药率超过了 25%，这里面甚至最高的可以达到百分之八九十，这意味着这个耐药的形势非常严峻，要么完全没有缓解的趋势，要么很难有缓解的趋势，只是有轻度的、小幅度的下降或者是变化，这个比较多。比如说社区当中的肺炎链球菌
18、和青霉素，中国的耐药率很高。社区的肺炎链球菌和大环内酯类，中国的耐药率很高，这一点我们和北美地区不同，北美地区肺炎链球菌对大环内酯类基本还都是敏感的，耐药率并不高。医院里面黄色葡萄球菌和 - 内酰胺类，这个表现为 MRSA 的比例超过了 25%。医院当中的大肠埃希菌和三代头孢菌素表现为 ESBL 超过 25%。社区当中的大肠埃希菌和氟喹诺酮类，这是中国的特点，我们社区当中的大肠埃希菌对于氟喹诺酮类的耐药率就很高了，这点也不同于北美地区。医院当中的肺炎克雷伯菌和三代头孢菌素，这个和大肠埃希菌一样，表现为 ESBL 的比例超过 25%。还有医院当中的铜绿假单胞菌和碳氢霉烯类，或者是氨基糖苷类当中的
19、阿米卡星，这个耐药率比较高。医院当中的鲍曼不动杆菌和碳氢霉烯、舒巴坦制剂、四环素类、氨基糖苷类，这些的耐药率也很高，这都是很令我们头疼的一些问题，有一些时候会使临床的治疗束手无措。 除了刚才的低和高之外，我们来看一下中，中其实就是剩下的这些部分。要么耐药率在10-25%，要么增高的趋势很明显，要么我们完全不知道，估计比较低，因为高的话，大家可能就会主动去监测。比如说医院当中的屎肠球菌和万古霉素，这也就是说耐万古霉素的屎肠球菌它的一个比例，部分医院超过 10%，我们医院就是这样，部分医院低于 10%，这是一个情况。再比如说医院当中的肺炎克雷伯菌和碳氢霉烯类，这也就是我们平时说的耐碳氢霉烯类的肠杆
20、菌科细菌，主要是肺炎克雷伯菌，个别医院甚至会高达 10%以上，绝大多数医院不到 10%，但是增高的趋势很明显。再比如说阴沟肠杆菌和四代头孢菌素头孢吡肟，耐药率在 10-25%。粪肠球菌和青霉素耐药率在 10-25%。这些是多少知道一些，还有就是不知道的，比如说社区当中的大肠埃希菌和三代头孢菌素，主要比如说 ESBL 的比例，这个我们不知道。这个国内有相应的这方面的研究，但是结果不是太可信，真实的数值应该说还是不知道。 下面我们看一下按菌种分的一个耐药率，这个主要是看一下我所在的医院。比如说肺炎链球菌对青霉素、对红霉素耐药率很高。MRSA，我们医院平均已经达到了 60%这样一个比例，VRSA 目
21、前中国没有，我们医院也没有，我们的 VRE 耐万古霉素的肠球菌 10%以上，这个比北京市其他的三甲医院要高一些。大肠埃希菌产生 ESBL 的菌株，我们已经高达了 60%。肺炎克雷伯菌产 ESBL 菌株高达 40%。耐碳氢霉烯类的肠杆菌科细菌，2011 年我们个例，2012 年我们现在逐月在增加。碳氢霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌超过半数，碳氢霉烯类耐药的铜绿假单胞菌超过了三成以上。 我们来看一下变化的趋势。院内的 MRSA，这个大约是在 90 年代就出现了拐点，拐点指的是由少变成多于 25%以上。当时我们的监测体系还很不完善，只是个别的医院，做的很好的一些医院，像北京协和医院进行了监测。所以当时在我
22、们还没有意识到这个问题，这个事情的严重性的时候，这个事情就已经发生了。目前大型医院，包括我们医院 ICU 内的分离株的比例甚至会高达 80%，也就是说几乎各个都是，我们已经完全丧失了控制它的计划。还有就是社区肺炎链球菌对青霉素的耐药，我看到部分文献显示是在 2003 年、2002 年左右出现了拐点。还有就是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌它的一个变化的一个趋势，大约是2005 年左右，大肠埃希菌要早一些，肺炎克雷伯菌要晚一些。鲍曼不动杆菌对于碳氢霉烯类，我们医院是在 2007 年、2008 年左右由少到多。目前我们医院正在面临着碳氢霉烯类肠杆菌科的细菌的一个增加，如果控制不力，在 2013 年或者 2
23、014 年可能会出现拐点。同时我们医院的万古霉素耐药肠球菌也比较多，如果控制不力也会增加，甚至可能出现聚集性事件。 三、耐药的控制 首先我们来看一下前提，前提就是基本的检测要完备，比如说人员、方法等等这些信息要比较完备，这样给我们提供充分的数据、充分的信息。为什么要做这个很简单？就是知己知彼才能够有取胜的可能，如果我们连基本的信息都完全不知道的话，我们该怎么做肯定是不知道。第二个话，就应该是对控制产生和控制播散要双管齐下，不能只顾其一，只顾其一的话效果是不可能好的。第三的话，一会儿我们提到，涉及到的手段比较多，但目前为止还没有单一手段能够奏效的情况，都得使用综合手段，就是多种手段同时进行。要靠
24、一个系统工程长期坚持，才有取得耐药的控制胜利的这样一种可能。 首先我们来看一下检测和监测。这个我们还有很大的改进空间，这也就意味着我们实际当中还有很多漏洞，我们具体来看一下。首先就是人力配置普遍不够，这个不管是临床微生物学实验室，还是感染控制部门、感控部门配置的人力普遍都是不够，这是一个很难解决的一个问题。第二的话就是从业者的素质，部分从业人员的素质还有待提高，我们部分临床微生物学人员、部分感控人员，或者说绝大多数的临床医生还不知道 CLSI 文件，这是一个很大的遗憾，因为 CLSI 文件是我们所有这些工作，包括监测和控制的一个基础，不知道这样一个文件，你就意味着我们完全没有这方面的意识。第三
25、就是检测的技术条件。我们要求有快速准确的一些方法，但是现实当中要么没有，要么有的方法或者不够快、或者不够准，这个比较遗憾，和西方发达国家的方式我们还是有一些距离的。第四，就是统计的方法、软件、信息系统的支持这些，这个我们现实当中也还会有一些不足，甚至缺如，比如说统计方法，我们对于 SPSS 的软件，对于耐药专用的统计是不是很熟悉，应用是不是很流畅。再比如说我们的信息系统，各个医院都有医师信息工作站，或者是实验室信息工作系统，这些系统能不能够和我们的耐药监测的系统直接对接上。实际当中我看到的不乐观，很多系统不能直接对接，对接的系统提取出来的信息效果也不好，有时候会有信息的丢失。再有一个，就是配套
26、的这些选项不够完善，我们不能够很准确、很精炼的提炼出一个数据，所以这个不理想。现在已经进入到一个信息的一个时代，这方面的不足或者是缺如的话，会严重影响我们的前进的步伐。最后就是总的来讲这个监测的体系，我们要建立完善一些监测体系。这个比较乐观的，这个监测体系我们多少还是有一些国家层面的、地区层面的，面向三级医院的，面向二级医院的，这些体系现在基本有了。但是这个体系里面的人力、素质、技术、软件信息还不好，还有很多的漏洞，还有很多值得我们改进这样一些地方。目前面临的这样一个现实，导致我们国内的数据缺如或者是质量差。像刚才我们提到我们社区获得性的大肠埃希菌对于三代头孢菌素，比如说头孢曲松、头孢他啶、头
27、孢噻肟这些它的耐药率究竟有多少不知道，不知道的话，我们就很难从这个角度得出一些结论，进而采取一些控制的措施。其实我们对于病原学本身，很多数据我们也不知道。比如说我们分离出来的血浆凝固酶阴性葡萄球菌血培养的分离株，在菌血症当中它真正的致病的比例是多少？国际上说 80%是污染，10%是感染。国内有的文献说 30%是污染，国内这些文献不是特别可信，这个数据我们不知道。再比如说 VAP，VAP 是呼吸机相关肺炎它的病原谱，这个病原谱我们也不知道，国内也有这方面的研究文献，结论不是特别可信。有人说你不是今天谈耐药吗，这个和病原谱有什么关系？其实病原谱和耐药性息息相关，因为病原谱涉及到我们经验治疗的药物选
28、择，病原谱不知道你的选择就不可能很准，必然有一些药物选择是不合适的，不合适的抗生素治疗的一个长期后果，就会导致耐药。 从产生和播散的角度，我们看产生，比如说基因、选择压力、基因的播散、菌株的播散这些，我们看我们的对策有哪些？首先就是对耐药和天然耐药这件事情，临床医生一定要知道，这个不光是感染科医生，因为所有的临床医生都会遇到感染的病人，都要使用抗生素，所以几乎所有的临床医生都要知道耐药和天然耐药，以及它们的影响。对于耐药或者是天然耐药的药物不能够再使用它们进行治疗。实际工作当中我们会不断地遇到临床医生要么咨询、要么坚持使用已经天然耐药的一个药物，这个很遗憾，因为这个是不会有治疗效果的。第二的话
29、，就是面对这样一些抗生素的选择的压力。我们知道抗生素要么是在医疗领域里，要么是在非医疗领域里，在医疗领域里我们强调的是合理用药，在非医疗领域里我们强调的是减少甚至完全停止它的一个使用。还有一个就是播散，这主要是控制人的行为，比如说控制传染源，切断传播途径，保护易感人群。这三条相信大家都很熟悉，这是感控领域里非常经典的或者是流行病学领域里非常经典的三条原则，我们一会儿会简单地给大家介绍一下。 从耐药率的角度控制，比如说高和不高这两种情况，高的话也就意味着这个局面已经相当严峻了，我们想完全消灭它已经不可能了，我们只能通过控制来逐步的减少，而且大幅度减少也很难做到。我们现在唯一能做的就是把它控制局限
30、在一个范围之内，不让它播散。这个是目前我们的关键，是把它限制一个范围之内，不让它播散。也就是说不让它播散到耐药率还低的这样一些地区，这个是关键。不高这样一种情况，也就意味着我们减少药物的选择压力是关键。我们停止一些药物、合理使用药物的时候，表示我们还有机会进行控制。这个提醒大家，我们不要错失良机，不论是临床还是我们实验室感染控制专职人员，都要给予足够的一个重视，因为错失了机会，就再也等不到这个机会了。 我们具体来看，首先我们来看一下非医疗领域里的一个应用。非医疗领域指的就是农林牧渔，农业、畜牧业，尤其是养殖渔业，渔业当中的一个大量的一个应用。这个里面抗生素除了一部分是治疗之外，主要是作为促生长
31、激。也就是说，使用了这样的抗生素之后，这里面比如说鱼它的这个产量，它的这个体重会增加。使得渔民的收入会有相应的一个提高。实际上，经过统计我们发现非医疗领域里的用量远大于医疗领域。我看到的最极端的数据是非医疗领域里使用了那个地区生产的抗生素的 90%的一个比例，也就是医疗领域里仅仅用到 10%。这是最极端的。平均的情况，非医疗领域里也超过了 50%，医疗领域不到50%。所以我们能够看到这样一个原因就导致这样一个现象，也就是说耐药这个难题它表现在哪里？表现在医疗领域里，表现在临床患者的感染治疗无效。但它的主要的原因却在医疗领域之外。所以根据这样一个分析，我个人认为非医疗领域里的有效的控制才是控制耐
32、药这件事情的关键。非医疗领域里的有效控制是关键。非医疗领域里涉及到的东西就太多了，我们只能是通过一个社会整体的系统工程来进行控制，这个我们很难在短期内奏效，要坚持长期的这些系统工程，把它坚持下去。这个比如说在国际层面需要多个国家统一采取行动，这个很好理解，比如说邻国两个国家，这个 A 国它在坚持使用抗生素，在农林牧渔里大量使用抗生素，B 国说我禁止，那你觉得 B 国的禁止有效果吗？应该说要么没有效果，要么效果非常有限，因为邻国的大量使用，会自然而然的把这个抗生素和耐药菌播散到邻国当中。每一个国家内部要通过立法，这个一定要高到法律这个层面，通过立法来减少、来禁止使用抗生素。政府需要做的，在没有立
33、法的时候推动立法，有立法的时候一定执法到位、管理到位。企业要遵守这样一些法律，要奉公守法，对环境、对人类、对自己的子孙后代负责。同时要积极地研制和使用替代的这样一些促生长剂，我相信，如果替代的促生长剂它的效果非常良好的话，抗生素在非医疗领域里的应用就会大幅度减少，这个是很重要的一种方式。然后就是我们每一个社会里面的公民，我们每一个人的意识和素质要提高，我们要意识到这件事情的严重性，它的危害性，我们要主动抵制随意使用抗生素，比如说个人生病，不能随意使用抗生素，要遵从医嘱。我们所在的工作岗位如果随意使用抗生素，我们要加以控制或拒绝。包括这些抗生素催生起来的这样一些食物，我们如果能够主动地抵制。所以
34、在这个非医疗领域里非常重要。 医疗领域里我们看一下管理的层面，比如说针对药物，我们可以采取限制使用、授权使用、轮转使用，甚至停用一些。这方面国际上已经经过了很多的尝试，积累了很多经验，切实就需要国内的医院，采取切实可行的一些步骤来限制、授权、轮转使用。授权使用是很重要的一种方式，授予不同级别医生他的这这个使用的权限。然后把药物也进行分类，这种特殊使用级，这个限制级这种药物进行一下分类。这个实际上我们国家的卫生部从 2009 年开始就在不断地推动这件事情的一个实现。针对人，包括处方点评、宣传、培训等等不同的方式。处方点评，现在实际的大型医院和二级医院已经在开始展开了。我个人认为这是非常好的一种方
35、式，也就是说把全部，当然这在大型医院里全部不太容易做到，或者是抽查一部分处方，应该说抽查的量要多一些，抽查一部分处方进行点评，你用的药合理不合理，该不该用，该用的情况下你用的剂量、方式合适不合适，我们要一张一张处方进行点评。这个点评之后，最重要的是要把点评的结果反馈给这个人本身，让他来意识到他这张处方的问题，然后在后续的治疗当中进行调节、进行改进，这种方式长期坚持下去是一定会有效果。如果要是配套还能够有一些轻度的或者是重度的惩罚措施。对于屡教不改这样一些医生有一些反馈的处罚的措施，这个更好。宣传这和培训这主要是针对众人的，所以效果不如处方点评针对个人的这种方式好。但是对于新工作的一个职工培训和
36、宣传是最重要的这个时候要把正确的知识、观念、行为灌输给他，这个非常重要。 在抗生素的具体使用方面，它的原则就是两点：第一是该不该用；第二是用得对不对。该不该用的决定性因素就是适应症和病原，推测的或者是确定的病原。用得对不对就比较多，十几个角度，包括种类、强弱、穿透力、剂量、方式、疗程、途径、安全性等等这些。总的来讲这个话题很复杂，我们今天限于时间不展开了，我们就把它归纳成一句话。概括地讲，指的就是基于患者的临床表现，获得的微生物学证据和医生掌握的循证医学证据，在临床药师的指导下，由医生启动持续进行治疗，并且及时、动态的、规律的、实事求是的来评价治疗的效果，当停的时候适当的就是停止，当调整的时候
37、进行适当的调整。同时我们要区分经验治疗和靶向治疗。所以这个话题比较大，今天我们限于时间不能一一展开，我们只能把原则性的、概括性的告诉大家。这个更主要的应该是由临床医生和临床药师就很多细节进行深入探讨，把抗生素的使用逐步合理优化，做到最优，然后来减少耐药性的一个产生。我自己看到的国内面临的问题，比如说医生可能不能准确的把握适应证，不该用的时候用了。然后有一些药物用得偏强，使用的时间偏长，当停不停，还有就是随意联合应用。这个我们看到的可能要触目惊心一些。在国际上欧美国家三联用药其实就很谨慎了，我们实际工作当中三联用药其实就很多，甚至会有五联用药、六联用药这样一些情况。这个可以说做的要过分一些。还有
38、就是不送检微生物学的标本，这个就导致这个患者的治疗永远是经验治疗，不能转为靶向治疗，我们知道靶向治疗就可以做得比较精细，用得就会恰到好处。经验治疗往往会大而无大。不送检微生物学标本，我们就丧失了从经验治疗向靶向治疗转换的这样一些宝贵的机会。还有就是有一些医生不太会判断治疗效果。还有就是分不清经验治疗和靶向治疗。 此外我们要知道，不要只关注抗生素，我们一定要超越抗生素，叫 beyond antibiotics。为什么？就是很多患者的感染性疾病的治疗，它一定是一个综合性的措施。比如说患者为什么会得这个感染性疾病？正是因为患者有很多时候会有基础性的疾病。基础性疾病的治疗、改善和治愈非常重要。再比如这
39、个患者有没有感染灶，比如说血管内的插管、假体关节，体内的一些脓肿、脓灶这些控制非常重要，这个时候要适当的有一些外科的一个介入。比如说脓腔是不是把它切除，把它切开引流。再比如说像免疫调节、像益生菌的使用，像疫苗的使用，这些都非常重要。只有当我们能够充分地利用各种手段，综合的来控制一个感染的时候，也就是说我们不单单依靠抗生素的时候，抗生素的使用强度就会下降，耐药的现象也就会随之进行改善。 下面我们来看一下传播。传播主要是控制传染源，切断传播途径，保护易感人群，这三大块。我们具体来展开一下，看看在耐药方面我们能够做什么。首先是控制传染源，传染源我们分析一下，首先这个传染源如果是环境，是一些物品，也就
40、是非人的一些情况的话，我们最好的方式是把它消灭掉。比如说一个物品能用酸炮就用酸泡，能去高压消毒、高压灭菌，我们就去高压灭菌。把它作为传染源完全消灭掉，我们就不用再担心它的影响。传染源如果是人，我们就可以分析一下，如果是已经感染的这样一些患者，我们就可以把他隔离，同时对他的感染进行治疗，只有这个患者隔离了，他的感染性疾病治疗好了，他作为一个传染源的一个影响就会很小，甚至是完全不存在了。如果是定植的人，这可能要复杂一点，因为这个面对的对象群体要大一些，我们能不能筛查，筛查之后能不能隔离，能不能采取适当的去定植的一个手段，把这样一些人携带的这样一些病原消灭掉，这个就很重。这个作为原则，这些说起来可能
41、很好说，但是现实当中执行起来还是有很多的难题。比如说像患者的隔离，这就要考虑很多具体的一些条件了，比如说你有没有隔离的空间，我 ICU 病房就这么几张床，我怎么隔离。还有隔离之后配套的人员能不能跟得上，是不是有专门的配套人员、医生、护士跟上。然后这些人的行为能不能跟上？就是说虽然隔离了，但是这些人的行为如果还能够导致菌株随意的播散的话那和不隔离又没有不同。所以这些配套人员的数量、素质要有一个相应的提高。然后定植的人就更难一些，比如说某一个岗位的医生或者护士，他定植了一类我们需要传播的、需要控制的这样一个耐药菌株的话，能不能让他暂时脱离这样一些临床的岗位，这个就很难。 第二就是切断传播途径。感染
42、性疾病或者是一些传染病病原的传播途径，比如说呼吸道、接触、粪口。对于我们今天来说的常见的耐药细菌来讲，接触传播是最主要的一个传播方式。比如说医护人员的手、听诊器、衣服、环境等这些都会导致它的一个传播的一个可能，我们能不能对他进行一个有效的控制。这个国际上已经积累出一些经验，比如说手卫生，这种国际上都有指南。还有接触预防的一些方式，这都可以采取。这也看一个医院的感控部门的宣传力度，这个医院对于感控的认识，看看能够把这些事情做到位。国际上已经积累了很多经验，想要做到位的话，还是有很多方式可以采取。 最后一个就是保护易感人群。常见的细菌多数都是条件致病菌，导致免疫受损患者的一个感染。所以我们识别、保
43、护了这些免疫受损的患者，就可以减少感染。最好的方式是隔离，这一些患者的感染少了，感染源就随之减少，抗生素的使用自然就减少，形成正性循环，也就可以达到我们控制耐药的一个目的。 国际上对于防止住院患者耐药菌感染提出了 12 条要素，比如说疫苗，拔除插管，对于感染患者进行靶向治疗，专家会诊，我们要控制抗微生物药物的使用，比如说轮转、限制、授权。监测数据的完善，我们治疗的是感染而不是污染，也不是定植。我们知道何时拒绝使用万古霉素，这里当然是指以万古霉素为代表的这样一些强效的、限制使用级的这样一些抗生素。能不能够及时停止抗微生物药物的一个使用，患者能不能隔离，能不能切断传播途径。这个概括性很强，每个就是
44、这么几句话，但是每一条都值得我们深思，背后也还有很多手段我们可以采取。 还有就是控制的效果。手段毕竟是有限的，还没有单一的手段能够直接起到一个控制的效果，我们必须要采取多种手段，通过一个系统工程长期的坚持才有可能奏效。这里对于控制的效果判断的时候一定要谨慎，因为我们偶尔还可以看到一些过于乐观的一个判断。这里面可以告诉大家，短期的、局部的、通过单个药物进行的一个判断，很多时候得到的是一些假象，因为这些药物彼此之间是有交叉的，会有交叉耐药的。这有一个专有名词叫附加损害。这方面比我们想象的要复杂一些。这里面比如说，在这里面会有一个“气球现象” ，比如说我们控制了甲抗生素，我们通过甲抗生素进行分析，哦
45、，我对甲抗生素的耐药减少了，我们以为我们就达到了目的，但其实则不然，因为我们不用甲抗生素，我们很可能会用乙、会用丙这些其他的抗生素，针对其他抗生素的耐药性实际增加，这个叫“气球现象” 。还有一种就是“POST-HOC 错误”这种，就是我们把时间的先后关系错误的认为是因果关系。实际上，可能我们的手段并没有起到效果，但是因为时间的先后关系，暂时有一个波动，我们就误以为起到了效果。 我们看一下在 2011 年的 4 月 7 号是世界卫生日，World Health Day。当天提到的主题叫 No action today,no cure tomorrow！其实指的就是细菌耐药。就是我们今天不采取行动，我们明天就无药可用了，我们就不可能治愈了。所以这里也是呼吁全世界所有的公民都要采取行动，来共同参与到控制抗生素耐药这样一个洪流当中。 小结：介绍了关于耐药的基本知识，国内常见细菌耐药的现状和趋势，耐药的控制的方式等等。虽然说我们面临很多的问题，我们的形势很严峻，不容我们乐观，但是我们仍然可以预期，如果我们采取综合性的系统工程长期坚持下去的话，未来还是可以奏效的，耐药的这样一些不良趋势还是可以逆转。
