1、, 血 液 透 析 讲 座抗 结 核 药 物 在 肾 功 能 损 害 患 者 中 的 应 用肖 中 季 大 玺由 于 治 疗 肾 功 能 不 全 各 种 先 进 疗 法 的 问世 , 肾 功 能 严 重 受 损 害 甚 至 完 全 无 肾 功 能 患者 存 活 时 间 明 显 延 长 。 肾 移 植 患 者 由 于 需 接受 长 期 糖 皮 质 激 素 和 免 疫 抑 制 剂 的 治 疗 , 而维 持 性 透 析 患 者 存 在 着 免 疫 功 能 的 减 退 , 使其 发 生 结 核 感 染 的 危 险 性 明 显 增 加 , 特 别 是原 有 结 核 感 染 的 患 者 , 其 转 变 为
2、 活 动 性 结 核的 危 险 性 更 高 , 这 类 患 者 结 核 感 染 发 生 率 明显 高 于 一 般 人 群 。 而 且 临 床 症 状 常 不 典 型 , 仅表 现 为 发 热 、 厌 食 和 恶 心 、 呕 吐 等 , 以 致 常 常延 误 诊 断 , 直 到 病 情 很 严 重 时 才 被 确 诊 。 其 中约 有 半 数 患 者 表 现 为 肺 部 病 变 , 而 肺 外 病 变多 数 表 现 为 淋 巴 结 炎 症 。 本 文 的 目 的 主 要 是以 肺 结 核 治 疗 原 则 为 基 础 , 结 合 抗 疥 药 物 的药 理 学 特 性 就 如 何 制 定 安 全 有
3、 效 的 化 疗 方 案作 一 综 述 。抗 结 核 药 物 治 疗 原 则成 功 的 抗 瘩 治 疗 始 于 年 代 。 当 时 最 重要 的 进 展 是 制 定 了 合 理 的 化 疗 方 案 , 最 大 限度 地 减 少 了 耐 药 菌 株 的 出 现 , 降 低 患 者 复 发的 危 险 性 。耐 药 菌 株 的 产 生 , 可 通 过 两 种 或 两 种 以上 的 药 物 联 合 治 疗 得 到 控 制 。 大 量 临 床 实 验表 明 , 对 于 涂 片 阳 性 的 严 重 肺 结 核 感 染 的 患者 应 根 据 药 物 疗 效 分 级 治 疗 , 以 防 止 耐 药 菌株 的
4、产 生 。 药 物 疗 效 主 要 是 根 据 药 物 的 杀 菌活 力 和 抗 瘩 治 疗 后 的 细 菌 活 力 改 变 来 判 定 。从 上 述 方 面 来 评 价 , 异 烟 腆 被 认 为 是 最有 效 的 抗 痊 药 物 。 因 此 , 取 得 组 织 中 达 到 理 想的 峰 浓 度 极 其 重 要 。 一 般 认 为 , 在 保 持 患 者 良好 耐 受 性 的 前 提 下 , 最 合 适 浓 度 为 体 外 最 低抑 菌 浓 度 的 倍 以 上 , 可 使 其 保 持 良好 的 杀 菌 活 力 , 而 且 具 有 防 止 细 菌 复 燃 的 作用 。异 烟 麟 还 具 有 快
5、 速 渗 透 至 巨 噬 细 胞 内 的能 力 , 能 够 杀 灭 和 抑 制 体 内 所 有 的 结 核 杆 菌 ,以 保 证 在 开 始 治 疗 时 即 可 防 止 细 菌 的 进 一 步繁 殖 , 而 且 该 药 物 价 廉 。 因 此 , 它 是 联 合 抗 结核 治 疗 中 最 重 要 的 成 分 , 而 其 它 药 物 的 选 择则 根 据 异 烟 腆 耐 药 菌 株 的 繁 殖 能 力 而 定 , 因而 在 此 种 情 况 下 , 治 疗 失 败 总 是 与 异 烟 麟 耐药 菌 株 的 出 现 有 关 , 而 这 种 耐 药 菌 株 很 少 对其 它 抗 瘩 药 耐 药 。在
6、最 初 抗 痛 治 疗 的 个 月 内 , 由 于 细 菌数 量 很 大 , 故 选 择 性 异 烟 脐 耐 药 菌 株 出 现 的危 险 性 亦 相 对 较 高 , 常 需 加 用 两 种 或 三 种 其它 药 物 联 合 治 疗 。 在 最 初 的 强 化 治 疗 后 , 异 烟麟 耐 药 菌 株 多 可 被 其 它 的 药 物 所 抑 制 如 果最 初 感 染 较 轻 , 细 菌 数 量 较 少 , 则 可 不 必 联 合用 药 。当 应 用 异 烟 腆 、 链 霉 素 、 乙 胺 丁 醇 或 件 氨基 水 杨 酸 联 合 治 疗 时 , 由 于 该 方 案 短 期 内 不能 杀 灭 静
7、 止 或 半 静 止 的 细 菌 , 故 治 疗 时 间 必须 保 证 有 一 个 月 , 以 保 证 停 止 治 疗 后 结核 复 发 的 危 险 性 降 至 最 低 水 平 。 年 代 初 ,利 福 平 的 问 世 及 联 合 应 用 毗 嗦 酞 胺 抗 疥 治疗 , 使 化 疗 时 间 可 缩 短 到 个 月 。 这 些 短 程 化疗 方 案 更 易 被 患 者 所 接 受 , 而 且 复 发 率 又 低 。在 短 程 化 疗 中 , 异 烟 麟 主 要 在 开 始 几 天杀 灭 大 量 繁 殖 力 强 的 细 菌 , 对 于 部 分 静 止 细菌 其 杀 灭 活 力 较 弱 。 利 福
8、 平 主 要 杀 灭 短 期 内南 京 金 陵 医 院 解 放 军 肾 脏 病 研 究 所 南 京 , 。 。 。肾 脏 病 与 透 析 肾 移 植 杂 志 年 第 卷 第 期代 谢 活 性 较 强 的 细 菌 , 而 毗 嗦 酞 胺 可 杀 灭 那些 在 酸 性 环 境 中 生 长 较 慢 的 细 菌 。 因 此 , 利 福平 和 毗 嗓 酞 胺 是 二 种 主 要 的 缩 短 化 疗 疗 程 的药 物 。 停 止 化 疗 后 , 复 燃 率 低 亦 证 明 了 这 一点 。 在 最 初 结 核 杆 菌 涂 片 阳 性 的 患 者 , 采 用 短程 治 疗 后 个 月 细 菌 培 养 阴 性
9、 , 可 反 映 药 物的 杀 菌 能 力 。 表 所 列 药 物 的 杀 菌 能 力 是 依据 大 量 临 床 观 察 和 动 物 实 验 鼠 结 核 实 验 所得 出 的 结 论 。表 杭 结 核 药 物 分 类抗 菌 活 力 防 止 耐 药 性高 度 异 烟 麟利 福 平链 霉 家乙 氨 丁 醉毗 啼 酞 胺杀 菌 性利 福 平低 度毗 嗓 酸 胺异 烟 脱链 霉 素乙 氨 丁 醉过 去 , 应 用 最 广 泛 的 化 疗 方 案 是 异 烟 腆 、利 福 平 、 乙 胺 丁 醇 每 日 给 药 , 连 续 治 疗 个月 。 使 最 初 细 菌 的 耐 药 性 处 于 一 个 低 水 平
10、 , 三联 治 疗 对 偶 尔 有 异 烟 麟 耐 药 的 患 者 可 保 持 很强 的 杀 菌 活 力 。 由 于 目 前 世 界 上 大 多 数 国 家最 初 对 异 烟 麟 和 乙 胺 丁 醇 耐 药 的 菌 株 少 见 ,开 始 个 月 采 用 异 烟 麟 、 利 福 平 、 毗 嗓 酞 胺 三联 治 疗 , 后 个 月 采 用 异 烟 麟 加 利 福 平 为 目前 国 际 通 用 的 治 疗 成 人 和 儿 童 结 核 感 染 的 化疗 方 案 , 并 可 将 疗 程 缩 短 至 个 月 该 方 法 治愈 快 , 而 且 在 治 疗 的 前 个 月 可 使 大 多 数 患者 病 情
11、得 以 控 制 , 它 还 对 大 多 数 异 烟 腆 和 链霉 素 耐 药 的 菌 株 有 效 , 并 能 防 止 耐 药 菌 株 的产 生 。 不 仅 治 疗 失 败 罕 见 , 而 且 合 并 症 也 极 少见 。 即 使 病 情 复 燃 , 这 类 菌 株 仍 保 持 着 良 好 的药 物 敏 感 性 , 可 继 续 应 用 上 述 药 物 行 长 期 化疗 。 该 方 案 副 作 用 低 , 加 入 毗 嗓 酞 胺 后 肝 毒 性并 无 明 显 增 加 , 在 一 些 耐 药 菌 株 常 见 的 地 区或 人 群 , 可 在 开 始 治 疗 的 头 个 月 内 增 加 链霉 素 或
12、乙 胺 丁 醇 。尽 管 链 霉 素 在 防 止 耐 药 菌 株 产 生 方 面 作用 较 好 , 但 它 在 短 程 化 疗 中 所 起 的 作 用 很 小 ,且 因 对 胎 儿 有 耳 毒 性 , 故 不 能 用 于 妊 娠 妇 女的 治 疗 。 乙 胺 丁 醇 的 作 用 较 小 , 但 对 防 止 耐 药菌 株 的 产 生 方 面 起 着 重 要 作 用 。 其 缺 点 是 缺乏 有 效 的 杀 菌 活 力 , 故 在 乙 胺 丁 醇 、 异 烟 脱 和开 始 周 加 用 链 霉 素 总 疗 程 为 个 月 的 化疗 方 案 中 , 复 燃 率 很 高 。动 物 实 验 和 临 床 对
13、 照 实 验 表 明 , 大 多 数抗 结 核 药 物 的 疗 效 不 在 于 其 血 液 和 组 织 中 的药 物 维 持 浓 度 超 过 多 少 倍 , 而 在 于 其 峰浓 度 值 。 因 此 , 间 歇 性 大 剂 量 比 多 次 小 剂 量 更有 效 。 这 可 能 与 结 核 杆 菌 对 异 烟 麟 存 在 低 浓度 的 耐 药 性 , 而 高 峰 浓 度 则 可 将 其 抑 制 有 关 。一 般 来 说 , 大 部 分 以 杀 菌 为 主 的 抗 结 核药 物 , 也 都 表 现 出 明 显 的 杀 菌 后 抑 制 细 菌 的繁 殖 能 力 。 因 此 , 应 用 异 烟 麟 和
14、 其 它 抗 结 核 药物 治 疗 后 , 有 几 夭 细 菌 停 止 生 长 的 时 间 , 连 续几 天 这 样 的 治 疗 后 使 这 个 时 间 明 显 延 长 再就 是 同 等 剂 量 的 毗 嗦 酞 胺 由 原 来 每 日 次 给药 改 为 每 日 次 或 每 天 次 时 , 可 轻 度 增加 它 的 效 果 , 可 能 是 因 为 血 浆 中 的 药 物 浓 度维 持 峰 值 较 高 的 缘 故 。 动 物 实 验 也 显 示 , 利 福平 和 乙 胺 丁 醇 采 用 间 歇 性 方 法 给 药 作 用 更好 。抗 结 核 药 物 的 治 疗 频 度 没 有 必 要 一 天次 ,
15、 有 时 抗 结 核 治 疗 效 果 不 佳 , 是 由 于 患 者 经常 未 按 常 规 治 疗 所 致 。 可 指 导 他 们 按 间 歇 性方 式 治 疗 , 每 周 次 、 次 、 次 或 更 少 。成 功 地 应 用 间 歇 性 化 疗 方 案 对 行 规 律 性透 析 的 终 末 期 肾 功 能 不 全 患 者 很 有 意 义 。 用药 可 安 排 在 透 析 前 一 个 确 定 的 时 间 。 这 类 药物 的 药 代 动 力 学 模 式 与 肾 功 能 正 常 者 相 同 ,透 析 前 用 药 可 使 其 毒 性 降 低 至 最 低 水 平 , 而不 影 响 其 治 疗 效 果
16、 。表 列 出 抗 结 核 药 物 的 推 荐 剂 量 , 包 括每 日 剂 量 或 间 歇 性 疗 法 的 剂 量 以 及 由 每 日 给药 改 为 间 歇 性 给 药 后 其 药 效 和 毒 性 改 变 , 其中 链 霉 素 、 乙 胺 丁 醇 和 毗 嗓 酞 胺 尤 其 重 要 , 因为 这 些 药 物 更 适 合 透 析 患 者 的 间 歇 性 治 疗有 报 道 , 乙 胺 丁 醇 采 用 间 歇 性 治 疗 效 果 更 佳 ,而 且 延 长 给 药 间 隔 时 间 来 增 加 剂 量 是 非 常 有效 的 。 尽 管 每 周 次 链 霉 素 给 药 较 每 天 次给 药 疗 效 有
17、轻 度 的 下 降 , 但 仍 具 有 很 强 的 杀。 ,菌 效 果 。表 肾 功 能 正 常 患 者 每 日 和 间 歇 给 药 时的 疗 效 及 毒 副 反 应药 物异 烟 麟利 福 平毗 嚷 酸 胺链 留 素常 规 剂 分 间 歇 给 药 的 反 应次 次 周 次 周 药 效 毒 性 反 应无 变 化 无 变 化轻 徽 下 降 流 感 洋 症 状一 一 轻 徽 增 加 关 节 疼 减 少一 轻 徽 降 耳 蜗 损 害 减 少乙 氛 醇 轻 微 增 加 无 变 化抗 结 核 药 物 的 药 理 学 特 性 及 肾 功 能损 害 时 的 推 荐 剂 量抗 结 核 药 物 最 重 要 的 药
18、 理 学 特 征 是 确 定肾 功 能 损 害 时 如 何 影 响 药 物 的 血 浆 浓 度 、 原药 从 尿 中 的 排 泄 量 及 药 物 的 排 泄 半 衰 期 。异 烟 脐 的 药 理 学 特 征 异 烟 阱 口 服效 果 很 好 , 服 用 后 以 原 药 及 代 谢 产 物 自尿 中 排 出 。 大 量 的 研 究 表 明 , 异 烟 麟 的 代 谢 属于 非 诱 导 性 代 谢 , 决 定 其 代 谢 速 率 的 主 要 因素 是 乙 酞 化 速 度 、 其 代 谢 产 物 主 要 是 乙 酞 化异 烟 麟 , 其 它 形 式 有 联 胺 及 磺 胺 类 , 乙 酞 化 的代
19、谢 率 有 很 大 的 个 体 差 异 。异 烟 腆 的 代 谢 与 排 泄 异 烟 腆 乙 酞 化的 能 力 以 简 单 的 孟 代 尔 遗 传 方 式 遗 传 , 有 明显 的 个 体 差 异 , 可 以 是 缓 慢 乙 酞 化 型 、 杂 合 子快 速 乙 酞 化 型 或 纯 合 子 快 速 乙 酞 化 型 , 而 且还 可 能 展 示 不 同 的 表 现 型 。 异 烟 腆 的 排 泄 方式 以 二 房 室 模 型 分 布 , 而 且 在 后 有 反 向转 运 存 在 。 临 床 实 验 表 明 , 结 核 患 者 按 每 日 服药 或 每 周 次 服 药 后 的 乙 酞 化 状 态
20、不 会 产 生耐 药 菌 和 影 响 药 物 的 杀 菌 力 。 乙 酞 异 烟 麟 水解 为 几 烟 酸 和 单 乙 酞 麟 单 烟 酸 和 谷 氨 酸 结合 , 而 单 乙 酞 腆 酞 化 为 双 乙 酞 麟 , 目 前 尚 不 能断 定 尿 液 中 发 现 的 这 种 不 稳 定 的 丙 酮 酸 或一 酮 戊 二 酸 是 药 物 的 真 正 代 谢 产 物 还 是 在 膀肤 内 形 成 的 。除 单 乙 酞 阱 外 , 异 烟 麟 所 有 的 代 谢 产 物均 无 抗 结 核 菌 能 力 , 毒 性 比 异 烟 麟 低 , 肾 脏 排泄 速 度 也 快 。 异 烟 阱 的 毒 性 主 要
21、 与 单 乙 酞 脐类 有 关 。 急 性 中 毒 表 现 为 惊 厥 , 主 要 与 异 烟 脱的 峰 浓 度 过 高 有 关 。 一 般 来 讲 , 给 药 剂 量 低 于, 很 少 发 现 急 性 中 毒 。 慢 性 中 毒 表现 为 周 围 神 经 炎 , 此 主 要 与 血 清 中 异 烟 拼 的浓 度 持 续 时 间 过 长 有 关 表 现 为 血 清 药 物 时间 曲 线 下 面 积 过 高 , 以 异 烟 麟 乙 酞 化 慢 的 患者 常 见 , 特 别 是 伴 有 营 养 不 良 时 更 易 发 生 但可 以 给 予 维 生 素 。 预 防 。异 烟 麟 在 肾 功 能 正
22、常 者 的 排 泄 半 衰 期 见表 。 常 规 剂 量 一 一 的 半 衰期 在 快 速 乙 酞 化 型 者 为 一 , 慢 者 为一 。 肾 脏 可 排 泄 异 烟 麟 和 其 不 稳 定的 酸 性 产 物 脱 类 。 该 类 物 质 是 该 药 主 要 的非 代 谢 产 物 , 分 别 占 快 速 乙 酞 化 型 的 和慢 性 乙 酞 化 型 的 。 因 此 , 当 出 现 肾 功 能衰 竭 时 , 因 乙 酞 化 型 的 差 异 而 药 物 半 衰 期 有所 改 变 。 快 速 型 者 的 半 衰 期 可 不 受 影 响 , 而 慢性 者 可 能 增 加 。表 竖 功 正 常 患 者
23、异 烟 脐 丰 衰 期 的 研 究时 间 年 作 者 药 物 剂 鱿 给 药 途 径快 速 乙 酸 化 缓 慢 乙 酞 化例 数 均 值 例 数 分 析 方法”朽朋巴, 产巴亡产, 尸,只 君口 服静 脉口 服静 脉口 服口 服服口 服静 脉口 服士士工 士士士士士士士土均 值士 氏士 。士 以士 仪士士士士士士比 色 法比 色 法荧 光 法比 色 法比 色 法荧 光 法比 色 法比 色 法荧 光 法荧 光 法肾 脏 病 与 透 析 肾 移 植 杂 志 年 第 卷 第 期表 反 映 了 代 谢 方 式 为 慢 性 乙 酞 化 型 的肾 功 能 不 全 者 的 药 物 半 衰 期 。 在 一 般
24、 情 况 下 ,肾 功 能 正 常 的 老 年 人 半 衰 期 变 化 不 明 显 , 而伴 有 肾 功 能 损 害 时 可 延 长 , 血 清 中 可 出现 高 浓 度 的 异 烟 腆 终 末 代 谢 产 物 单 烟 酞 谷胺 酸 和 双 乙 酞 脱 的 蓄 积 , 但 一 般 不 至 于 引 起明 显 的 毒 性 反 应 。衣 异 烟 拼 缓 慢 耽 化 型 正 常 排 泄 丰 衰 期与 老 年 及 肾 功 能 异 常 时 丰 衰 期 的 比 较时 间 作 者 方 法比 色 法荧 光 法半 衰 期 和 以 原 药 自 尿 中 的 排 泄 量 , 随 着 剂 量从 增 至 而 稳 定 增 加
25、 , 可 能 是由 于 胆 道 排 泄 饱 和 的 缘 故 。 有 关 研 究 资 料 如表 和 表 所 示 。 利 福 平 的 标 准 剂 量 应 为, 每 日 给 予 利 福 平 治 疗 后 , 周 或 更长 的 时 间 可 诱 导 肝 酶 加 强 对 利 福 平 的 去 乙 酞化 , 由 于 去 乙 酞 化 , 利 福 平 很 快 从 胆 道 中 排 泄而 不 再 被 吸 收 。 因 此 , 可 明 显 缩 短 利 福 平 的 半衰 期 , 并 可 能 使 尿 中 排 泄 的 利 福 平 原 药 量 轻微 减 少 。 表 总 结 了 利 福 平 的 半 衰 期 研 究 结果 。 应 用
26、或 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的方 法 测 定 利 福 平 和 具 有 微 生 物 活 性 的 去 乙 酞利 福 平 的 血 清 浓 度 , 反 映 其 半 衰 期 在 非 诱 导情 况 下 为 一 , 在 诱 导 情 况 下 为 一、 。,荧 光 法比 色 法正 常 对 照 老 年 及 肾 功 异 常例 数 半 衰 期 例 数 半 衰 期老 年 人士 士士 士 肾 功 能 异 常士 士 亡士 士平 均 年 龄 肠 士 和 士卜 平 均 年 龄 士 和 。 士血 清 肌 酥肌 哥 清 除 率 或 血 清 肌 酥 。 ,表 利 福 平 正 常 排 泄 丰 衰 期半 衰 期时 问 作 者 口 服
27、 剂 址 病 例 数、 、异 烟 脐 的 推 荐 用 药 剂 量 异 烟 脐 的常 规 剂 量 为 或 一 , 也适 应 于 肾 功 能 损 害 的 患 者 , 包 括 无 尿 的 透 析患 者 。 对 于 肾 功 能 严 重 损 害 而 且 属 于 缓 慢 乙酞 化 型 的 患 者 , 剂 量 相 当 于 常 规 用 药 量 一, 患 者 可 以 耐 受 , 曾 经 有 过 应 用 一 治 疗 成 功 的 病 例 。 以 往 认 为 对于 肾 功 能 严 重 损 害 的 患 者 , 异 烟 腆 的 推 荐 剂量 为 , 但 由 此 可 能 导 致 耐 药 性 的 产生 。 因 为 有 充 分
28、 的 证 据 表 明 , 异 烟 麟 剂 量 降 至将 导 致 治 疗 效 果 的 明 显 下 降 。利 福 平 的 药 理 学 特 性 要 完 整 反 映利 福 平 的 体 内 利 用 度 有 一 定 的 困 难 , 因 为 利福 平 和 其 主 要 代 谢 产 物 去 乙 酞 利 福 平 有 很 大一 部 分 通 过 胆 囊 排 泄 , 但 当 利 福 平 口 服 或 静脉 用 药 时 , 可 发 现 相 同 比 例 的 药 量 以 原 药 的方 式 通 过 尿 中 排 泄 , 反 映 了 在 空 腹 时 有 足 够的 生 物 利 用 度 , 说 明 吸 收 完 整 。利 福 平 的 代
29、谢 与 排 泄 利 福 平 的 血 清和非 诱 导 型 诱 导 坚士 士士 士一致 , 一士 士一土 士尿 液 中 利 福 平 和 去 乙 酞 利 福 平 的 研 究 结果 见 表 。表 肾 功 正 常 者 利 福 平 及 其 代 谢 产 物的 尿 中 排 泄 比 例时 间 作 者非 诱 导 型例 教士士诱 导 型检 测 方 法例 数士士士士微 生 物 法微 生 物 法微 生 物 法微 生 物 法比 色 法比 色 法比 色 法应 用 色 谱 法 测 定 去 乙 酞 利 福 平 约 占 整 个,肝 酶 被 诱 导 , 其 肾 脏 排 泄 量 占 整 个 给 药 剂 量的 。 因 此 , 有 人
30、预 测 , 在 应 用 标 准 剂 量时 , 肾 功 能 损 害 很 少 影 响 到 药 物 的效 果 见 表 。 根 据 这 种 情 况 及 少 量 有 限 的研 究 可 以 得 出 这 样 的 结 论 利 福 平 ,次 , 肾 功 能 的 影 响 不 计 , , 次可 有 轻 度 的 影 响 如 为 , 则 有 较 大影 响 。菌 内 的 氨 基 酶 将 其 轻 化 为 毗 嗓 酞 酸 , 然 后 被吞 噬 而 发 挥 作 用 。 但 体 外 实 验 表 明 , 毗 嗓 酞 酸的 活 性 明 显 低 于 毗 嗓 酞 胺 , 血 清 或 血 浆 中 毗嚓 酞 酸 的 浓 度 也 明 显 低
31、于 毗 嗓 酞 胺 , 通 过 肝脏 产 生 大 量 的 毗 嗓 酞 酸 来 发 挥 其 抗 菌 作 用 的可 能 性 不 大 。表 咄 嗓 耽 胺 , 链 霉 紊 和 乙 氛 丁 醉 的正 常 排 泄 丰 衰 期表 各 种 药 物 的 丰 衰 期 , 尿 中 排 泄 比 例及 肾 衰 时 的 变 化时 间 作 者毗 嗦 酸 胺【香 港 结 核治 疗 小 组 议链 琢 衰和结 核 化 疗 中心乙 氨 丁 醉鲤口 服 病 例 数 半 衰 期 检 测 方 法正 常 半 衰 期小 时尿 中 排 泄 比 例 肾 衰 时 半 衰 期小 时和和士 比 色 法士 比 色 法药 物异 烟 麟快 速 型缓 慢
32、型利 福 平非 诱 导 型诱 导 型毗 嗦 酸 胺链 , 素乙 氨 丁 醉和肌 肉 注 射 一士士士士 比 色 法士 徽 生 物 法峪曰兮性仃微 生 物 法免 疫 荧 光 法,二匕口心介 ,曰月啥利 福 平 的 推 荐 方 案 在 利 福 平 常 规用 药 量 的 情 况 下 , 如 果 伴 有 肾 功能 损 害 , 则 不 必 减 少 剂 量 , 而 且 在 早 期 治 疗 肺结 核 时 , 利 福 平 的 杀 菌 效 果 具 有 很 强 的 剂 量依 赖 性 , 如 果 将 剂 量 降 低 到 , 则 痰培 养 转 阴 率 明 显 降 低 。 值 得 注 意 的 是 , 目 前 发表 的
33、所 有 研 究 结 果 所 得 的 结 论 是 一 致 的 , 即在 肾 功 能 损 害 时 , 没 有 必 要 调 整 利 福 平 的 给药 剂 量 。口 比 嗓 醚 胺 的 药 理 学 特 性 毗 喷 酞 胺的 排 泄 研 究 见 表 和 表 。 尽 管 没 有 直 接 的研 究 结 果 , 但 由 于 它 具 有 口 服 吸 收 快 、 很 快 通过 细 胞 膜 的 理 化 特 性 , 说 明 其 生 物 利 用 度 很高 。 毗 嗦 酞 胺 主 要 是 以 代 谢 方 式 排 除 , 有的 部 分 以 原 药 自 肾 脏 排 泄 , 其 代 谢 的 主要 途 径 是 氨 基 集 团 水
34、 化 为 毗 嗦 酞 酸 , 再 轻 化为 轻 基 一 毗 嗓 酞 酸 , 由 此 以 一 轻 基 一 毗 嗓 酞 酸的 方 式 出 现 , 再 进 一 步 轻 化 为 一 轻 基 酞 胺酸 , 毗 嗓 酞 胺 的 抗 结 核 作 用 可 能 是 通 过 结 核或或口 服比 色 法。 士 。 气 相 色 谱士 气 相 色 谱表 咄 嗓 耽 胺 , 链 零 素 和 氛 丁 醉尿 中 排 泄 贡时 间 作 者 剂 址 病 例 教 排 泄 率 测 定 方 法毗 啼 酸 胺链 称 素 和乙 氛 了 醉或 士土比 色 法一单 位 肌 注 士 徽 生 物 法匕内 了内甲,口 浦 放 射 化 学 法气 相
35、色 谱 法气 相 色 谱 法毗 嗦 酞 胺 的 副 作 用 与 排 泄 毗 嗦 酞胺 最 主 要 的 副 作 用 是 关 节 疼 痛 , 可 能 由 于 毗嗦 酞 酸 抑 制 了 尿 酸 的 分 泌 所 致 。 毗 嗦 酞 胺 在肾 功 能 正 常 者 的 半 衰 期 平 均 约 。 最近 , 有 两 组 研 究 报 告 了 毗 嗦 酞 胺 在 肾 功 能 异肾 脏 病 与 透 析 肾 移 植 杂 志 年 第 卷 第 期常 时 的 半 衰 期 , 发 现 在 前 卜 肾 功 能 正 常 和肾 功 能 严 重 损 害 者 血 清 或 血 浆 浓 度 基 本 相同 , 但 在 观 察 后 发 现
36、在 慢 性 肾 衰 患 者 服药 后 血 清 浓 度 明 显 增 高 , 排 泄 率 减小 。 此 情 况 是 否 由 于 出 现 了 更 慢 的 毗 嗦 酞 胺代 谢 所 致 尚 不 清 楚 , 但 此 时 血 清 浓 度 低 于已 很 低 而 不 致 于 造 成 明 显 的 毒 性 反应 。 肾 功 能 损 害 时 引 起 主 要 的 副 作 用 是 毗 嗓酞 酸 导 致 尿 酸 的 蓄 积 , 正 常 志 愿 者 接 受 一 定的 毗 嗓 酞 酸 后 约 以 原 形 从 肾 脏 排 泄 , 提示 在 肾 功 能 损 害 时 可 能 引 起 体 内 的 蓄 积 , 但毗 嗓 酞 酸 的 排
37、 泄 率 由 毗 嗦 酞 胺 来 决 定 。 因 此 ,在 肾 功 能 损 害 时 , 不 可 能 引 起 毗 嗓 酞 酸 相 关的 尿 酸 明 显 增 加 。 进 一 步 的 研 究 表 明 在 肾 功能 衰 竭 时 , 毗 嗦 酞 胺 , 一 轻 基 毗 嗦 酞 胺 和 一 轻基 毗 嗦 酞 酸 都 可 以 通 过 血 透 清 除 。毗 嗓 酞 胺 的 推 荐 方 案 大 多 数 作者 在 使 用 毗 嗓 酞 胺 时 过 多 考 虑 肾 功 能 损 害 时该 药 所 带 来 的 不 良 反 应 , 而 忽 略 了 该 药 本 身的 治 疗 效 果 。 有 人 认 为 , 使 用 该 药 时
38、 应 避 免 蓄积 , 防 止 关 节 疼 痛 的 发 生 。 建 议 将 剂 量 减 少 到 , 但 该 剂 量 在 血 清 和 组织 中 的 浓 度 达 不 到 恰 当 的 治 疗 效 果 常 规 用量 为 一 。临 床 对 照 实 验 表 明 , 使 用 毗 嗓 酞 胺 的 最佳 时 间 在 抗 结 核 治 疗 开 始 后 个 月 , 此 时 患者 多 在 住 院 , 每 周 次 治 疗 比 每 夭 服 药 治 疗更 有 效 , 且 可 以 减 少 关 节 疼 痛 的 发 生 机 会 。 因此 , 建 议 肾 功 能 损 害 者 应 用 每 次 ,每 周 次 , 或 每 次 , 每 周
39、次 治 疗更 佳 , 对 常 规 血 透 治 疗 的 患 者 , 每 次 透 析 前服 药 比 较 合 适 。链 霉 素 的 药 理 学 特 性 尽 管 以 前 链霉 素 曾 广 泛 应 用 于 抗 瘩 治 疗 , 但 对 其 药 理 学的 研 究 报 告 甚 少 表 , 表 。链 霉 素 的 排 泄 过 去 年 来 , 尚 未 有人 对 肾 功 能 正 常 者 接 受 链 霉 素 治 疗 后 有 关 其原 药 自 尿 中 排 泄 量 的 报 告 。 链 霉 素 的 半 衰 期与 其 它 氨 基 贰 类 抗 生 素 如 卡 那 霉 素 、 丁 胺 卡那 霉 素 及 庆 大 霉 素 相 似 ,
40、约 左 右 , 在尿 中 可 发 现 其 大 约 的 量 , 氨 基 贰 类 抗 生素 一 般 在 体 内 不 被 代 谢 , 而 主 要 通 过 肾 小 球滤 过 排 除 , 肾 小 管 不 参 与 分 泌 排 泄 链 霉 素 的主 要 毒 性 是 可 导 致 耳 蜗 的 病 变 , 而 对 肾 损 害不 大 由 于 不 能 限 定 链 霉 素 的 肾 外 排 泄 途 径 ,故 不 可 能 象 其 它 氨 基 贰 类 抗 生 素 那 样 预 测 不同 程 度 的 肾 损 害 时 所 导 致 排 泄 量 的 差 异 。 但有 证 据 表 明 , 即 使 有 轻 微 的 肾 损 害 时 也 可
41、导致 链 霉 素 清 除 率 的 下 降 。 有 作 者 报 告 链 霉 素的 排 泄 率 、 肌 醉 清 除 率 和 年 龄 、 内 链 霉素 的 血 清 浓 度 、 眩 晕 高 度 相 关 。 在 肾 功 能 损 害严 重 时 , 半 衰 期 可 达 , 长 者 甚 至 可 达。链 霉 素 的 治 疗 方 案 很 明 显 , 如 果有 明 显 的 肾 功 能 损 害 , 链 霉 素 剂 量 必 须 减 少 。有 作 者 报 告 在 抗 疥 治 疗 的 开 始 个 月 , 给 药剂 量 以 , 每 周 次 , 监 测 其 血 清 浓 度 的谷 值 不 超 过 为 宜 , 对 于 住 院 透
42、析 患者 , 应 在 每 次 透 析 前 一 用 药 。乙 胺 丁 醉 的 药 理 学 特 性乙 胺 丁 醇 的 排 泄 通 过 检 测 尿 液 中 乙胺 丁 醇 的 排 泄 量 , 比 较 静 脉 和 口 服 乙 胺 丁 醇的 吸 收 率 , 发 现 口 服 乙 胺 丁 醇 的 吸 收 率 约一 , 其 中 以 原 药 自 尿 中 排 泄 。乙 胺 丁 醇 的 主 要 代 谢 产 物 是 无 生 物 活 性 的 二碳 酸 一 二 甲 基 酸 , 排 泄 呈 二 房 室 模 型 , 其 半 衰期 在 肾 功 能 正 常 者 服 药 后 内 为 , 后半 部 分 的 排 泄 半 衰 期 为 一
43、。 在 肾 功 能衰 竭 者 其 半 衰 期 增 至 表有 研 究 结 果 表 明 , 在 例 肾 功 能 损 害 的患 者 静 脉 注 射 巧 , 尽 管 尿 液 的 排 泄 量不 到 肾 功 能 正 常 的 , 而 且 乙 胺 丁 醇 后 半部 分 的 排 泄 半 衰 期 与 肌 醉 清 除 率 明 显 相 关 ,然 而 乙 胺 丁 醇 的 平 均 半 衰 期 仅 有 轻 度 的 增力 口 。乙 胺 丁 醇 的 推 荐 治 疗 方 案 乙 胺 丁醇 的 治 疗 效 果 和 其 对 眼 睛 的 毒 性 反 应 球 后视 神 经 炎 与 其 每 日 治 疗 剂 量 明 显 相 关 。 因书视
44、神 经 炎 与 其 每 日 治 疗 剂 量 明 显 相 关 。 因此 , 当 每 日 剂 量 为 一 时 可 达 治疗 效 果 , 抑 制 细 菌 繁 殖 ,有 较 强 的 杀 菌 活 力 , 时 几 乎 无 眼 睛的 毒 性 反 应 , 但 时 将 有 少 部 分 患者 出 现 明 显 的 毒 性 反 应 。 当 为 时将 出 现 严 重 的 毒 性 反 应 乙 胺 丁 醇 在 肾 功 能正 常 者 的 标 准 治 疗 方 案 为 开 始 治 疗 个 月 一 , 以 后 改 为 一 , 使其 毒 性 反 应 降 到 一 个 很 低 的 水 平 。肾 功 能 不 全 患 者 需 减 少 乙 胺
45、 丁 醇 的 剂量 , 这 已 得 到 公 认 。 大 多 数 学 者 认 为 应 为 一 或 一 一 , 甚 至 有人 认 为 一 最 合 适 , 但 测 量 其 血清 的 峰 浓 度 仅 为 结 核 杆 菌 最 低 抑 菌 浓 度的 倍 对 于 肾 功 能 有 损 害 的 患 者 , 一 可 能 达 不 到 治 疗 浓 度 。 体 外 实验 表 明 , 乙 胺 丁 醇 具 有 明 显 的 抑 制 细 菌 繁 殖的 能 力 , 动 物 实 验 和 临 床 资 料 均 支 持 对 肾 功能 不 全 的 患 者 宜 应 用 大 剂 量 间 歇 疗 法 。临 床 经 验 表 明 , 肾 功 能 正
46、 常 者 对 接 受 每周 次 的 治 疗 方 案 有 良 好 的 耐 受 性 。 有 作 者提 出 , 对 于 每 周 透 析 次 或 更 频 繁 的 患 者 , 宜应 在 每 次 透 析 前 给 予 乙 胺 丁 醇 次 , 逐 渐 增 加 到 为 , 每 周次 , 最 后 过 渡 到 , 隔 周 次 。有 作 者 认 为 , 鉴 于 肾 功 能 不 全 患 者 其 平均 半 衰 期 仅 有 轻 度 的 增 加 , 因 而 毋 需 作 治 疗方 案 的 调 整 。 但 由 于 过 去 年 的 经 验 表 明 ,乙 胺 丁 醇 的 抗 结 核 能 力 弱 于 链 霉 素 , 而 后 者血 清
47、浓 度 监 测 较 方 便 , 而 且 从 导 致 的 毒 性 反应 来 看 , 乙 胺 丁 醇 导 致 的 失 明 要 比 链 霉 素 导致 的 眩 晕 症 严 重 得 多 。 因 此 , 大 多 数 学 者 认 为肾 功 能 异 常 患 者 接 受 抗 瘩 治 疗 时 , 如 果 要 选用 四 联 治 疗 , 应 首 选 链 霉 素 而 不 是 乙 胺 丁 醇肾 功 能 不 全 患 者 抗 结 核 治 疗 方 案 见 表。表 分 功 能 扬 害 , 者 坑 结 核 药 物 的 推 荐 荆 童药 物肾 功 很 否 性 度重 度 疗程 月八匕 ,异 烟 麟利 福 平毗 嗓 酸 胺链 茸 素 “轻 中 度周 周透 析 前 小 时 给 药如 异 烟 麟 耐 药 可 增 加 剂 量透 析 前 给 药参 考 文 献。 , 一一 一 , 吐 访一 , ,坛 一 一一 心而 一 卜 ,认 卜认 一 脚 一一 , 一 一 。 , , 一 一 粗 、卜 , 飞一 , , 一, , , 一 四 卜 一 一 幻 伴访一 一 , 一, , , “,一 , , , , , 卜 一 , 亡,一 、一 , 一一 , ,一 一 收 稿
