1、神经系统变性疾病特点：1 原因不明的，慢性进行性损害影响分子生物学障碍从而表现结构功能的异常。2 同一类型的异常细胞和结构可见于不同成分的组织中。3 很多疾病都选择性的损害某一特定解剖部位或生理功能。4 疾病进展后失去专一性选择性损害变成多个系统的神经元损害。第一节 运动神经元病（MND）特征：肌无力、 萎缩、 延髓麻痹、 锥体束征、 感觉系统不受累、 男女、中年发病病因和发病机制：有以下假说：遗传机制、 氧化应激、 兴奋毒性、 神经营养因子障碍、自身免疫机制，病毒感染、环境因素。共同认识：在遗传背景的基础上的氧化损害和兴奋毒性作用共同损害了运动神经元，主要影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。
2、1 感染和免疫：a ALS朊病毒，HIV 感染 。b ALSCSF 免疫球蛋白升高等。2 金属元素： 铝的逆行性轴索流动前角细胞中毒ALS。3 遗传因素：主要为常染色体显性遗传，特征性细胞内包涵体成分TARDNA 结合蛋白有关的基因突变（TDP43） 。4 营养障碍： 维生素1 + 单磷酸维生素1 均减少。5 神经递质： 兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用。6 自由基损害作用：铜（锌）超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变现象。7 其他：如癌症和其他脑变性疾病。病理：1 脊髓萎缩变细：以颈髓明显，胸腰髓次之。2 大脑皮质运动区的椎体细胞变性、脱失。3 ALS 病人中神经元细胞内含
3、泛素化包涵体（TDP43）ALS 特征性病理改变。4 病变部位伴有胶质增生，吞噬活动不明显。5 脑干运动核中以舌下神经核变性最明显，动眼神经核很少累及。6 锥体束的变性从远端向近端发展脱髓鞘和轴突变性。7 肌肉呈失神经支配性萎缩。8 晚期其他组织如：心肌、胃肠道平滑肌变性性改变。临床表现：1 上运动神经元受累型原发性侧索硬化。2 下运动神经元受累型进行性脊髓萎缩、进行性延髓麻痹。3 混合型ALS。A、 ALS: 最多见，为获得性多见。1 首发症状：手指部笨拙、无力（单侧多见）手部小肌肉萎缩鹰爪形前臂、上臂、肩胛带肌群受累躯干和颈部肌无力和萎缩面肌和咽喉肌。2 面肌中口轮匝肌受累最明显，眼外肌不
4、受累。3 受累部位有明显肌束颤动，而下肢肌萎缩及肌束颤动较轻。4 锥体束受累症状。5 无客观感觉障碍，但主观症状存。6 括约肌功能保持良好。7 延髓麻痹一般晚期受累。8 预后往往呼吸肌受累死于呼吸肌麻痹或肺部感染。(3-5 年)B、 进行性脊肌萎缩 遗传多见1 常见首发症状：双侧上肢远端肌肉萎缩、无力前臂、上臂、肩部肌群全身肌肉。2 肌束颤动，无锥体束受损，感觉系统和括约肌功能不受累。3 病程10 年， （除外婴儿型进行性脊肌萎缩）（一） 婴儿型进行性脊肌萎缩（WerdningHoffmann 病）1 常染色体隐性遗传病，父母近亲血缘关系，异常基因位于 5 对常染色体长臂。2 下运动神经元性瘫
5、痪，从近端开始。3 深浅反射均消失。4 胸廓肌萎缩无力，横膈肌收缩相对有力吸气时胸廓塌陷。5 球麻痹，吸允无力，吞咽困难。6 18 月。（二）少年型进行性脊肌萎缩（KugelbergWelander 病）a 近端型：1 多见常染色体隐性遗传。2 起病8 岁，多见于1 岁。3 类似肢带型肌营养不良症。4 肌束震颤不明显。5 常有脊柱侧弯。肢体畸形、呼吸功能不全。6 肌电图表现：慢性失神经和神经再支配变化，纤颤电位，与肌营养不良症鉴别。b 远端型 ：1 常染色体显性和隐性遗传。2 儿童早期起病。3 从下肢远端无力，肌萎缩开始。4 类似腓骨肌萎缩症。5 感觉系统不受累。6 肌电图表现感觉和运动神经传
6、导速度正常。c 肩腓型 ：1 常染色体隐性遗传。2 婴儿期起病。3 下肢远端无力，翼状肩胛。4 轻度球部症状。d 延髓型 ：1 散发或常染色体隐性遗传。2 球麻痹。C、进行性延髓麻痹：1 延髓损害症状。2 真性和假性延髓麻痹共存。3 病情进展快。D、原发性侧索硬化：1 首发症状：双下肢痉挛性瘫痪逐渐累及上肢。2 无肌束颤动和肌萎缩。3 感觉和括约肌功能不受累。4 进展快。注：一部分病例伴有感觉、括约肌功能、痴呆、锥体外系等症状的 MND 称为不典型 MND。辅助检查：肌电图：见 P213.诊断：治疗：包括：抗兴奋性氨基酸毒性，神经营养因子，抗氧化和自由基清除，新型钙通道阻滞剂，抗细胞凋亡，基因
7、治疗，神经干细胞移植。利鲁唑抑制谷氨酸释放的作用延缓病程，延长延髓麻痹病程，但对四肢无力萎缩的疗效不大。预后：原发性侧索硬化预后良好，ALS预后不佳。第二节 阿尔茨海默病（AD ）老年期痴呆最常见类型，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，女男。病因和发病机制：1 家族性：65 岁起病。常染色体显性遗传：a 21 号染色体的淀粉样前体蛋白基因（APP）.b 位于 14 号染色体的早老素1（PS1）.c 位于 1 号染色体的早老素2（PS2） 。2 散发性载脂蛋白 E 基因（APOE 4） 。病因：1 淀粉样蛋白（A）瀑布假说：A 的生成和清除失衡生成增加 神经元变性和痴呆的起始事件。2 Tau
8、 蛋白假说：过度磷酸化的 Tau 蛋白影响神经元骨架微管蛋白的稳定性导致神经元纤维缠结形成破坏神经元及突触的正常功能。3 神经血管学说：4 细胞周期调节蛋白障碍，氧化应激，炎症机制，线粒体功能障碍等假说。病理：1 大体病理改变：脑体积缩小，重量减轻，脑回萎缩，尤其海马区。2 组织病理改变：a 神经炎性斑（嗜银神经轴索突起包绕 淀粉样变性而形成） 。b 神经元纤维缠结（过度磷酸化的微管 Tau 蛋白于神经元内高度螺旋化） 。c 神经元缺失和胶原增生。注： 1 神经炎性斑（NP）： NP 以 A 沉积为核心，周边是更多的 A 和各种细胞成分。Milra 提出半定量诊断标准：测量 NP 数量来诊断
9、AD 的病理诊断标准。3 神经原纤维缠结（NFT）: 由神经元细胞体内产生。临床表现： 持续进行性进展1 轻度：记忆障碍近事记忆障碍远事记忆障碍，伴人格改变。2 中度：记忆障碍进一步加重，思维、判断、计算能力均下降，性格、人格改变、 情感障碍，伴局灶性脑部症状。3 重度：除上述症状加重外，还不能完成日常简单的生活事项，长期瘫痪卧床，括约肌功能障碍。4 轻中度很少出现明显的神经系统体征，重度晚期神经系统原始反射，肌张力增高，四肢呈持久的屈曲状态。辅助检查：1 影像学： CT： 脑萎缩、脑室扩大。MRI：双侧颞叶、海马萎缩PET, SPECT.2 EEG: a 早期： 波幅下降和 节律减慢。b 中
10、期： 广泛 活动，以额叶、顶叶明显。c 晚期 ： 在普通 波的背景上重叠着 波。3 神经心理检查：对 AD 的认知评估领域包括：定向力、记忆、言语、应用、注意力、知觉、执行等 7 个方面。常用工具：a 大体评定量表：MMSE、ADAS-Cog、HDS、Mattis、CASI 表。b 分级量表：CDR、GDS。c 精神行为评定量表：DBD、HAMD、NPI。d 用于鉴别的量表： Hachinski 缺血量表。4 CSF 检查： 测 CSF 中 A42、Tau 蛋白只具有提示作用。5 基因检查： 对家族性测 APP、PS1、PS2。诊断： 见 P217219。治疗：药物治疗：1 改善认知功能： a
11、 胆碱能制剂：乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂（ACHEI） 、选择性胆碱能受体激动剂。b NMDA 受体拮抗剂：美金刚调节谷氨酸活性中晚期 AD。c 脑代谢赋活剂，微循环改善药物，钙通道拮抗剂。2 控制精神症状：使用原则：低剂量、缓慢增量、增量间隔时间稍长、尽量使用最小有效剂量、治疗个体化、药物之间的相互作用。第三节 额颞叶痴呆（FTD）以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征，可合并 PD 综合症和运动神经病。病因及发病机制：注: 5-HT 能递质和多巴胺释放减少，胆碱能系统无异常可能。1 17q21-22微管结合蛋白 Tau 是微管组装和稳定的关键蛋白 :分 3R-Tau和 4R-Tau2
12、 正常情况下：脑中 Tau 蛋白磷酸化和去磷酸化两种形式处于平衡状态。3 Tau 蛋白基因突变导致过度磷酸化 致使 Tau 蛋白生理功能变化影响微管形成促使微管崩解，在神经元内形成不溶性沉淀物神经元损害。4 最常见的一种突变是 P301L经典 FTD 表现型。5 亚型 FTD-17基因缺陷位于 17 号染色体（17q21）FTD 伴 PD综合症。病理：1 大体病理改变：脑萎缩主要是额叶、前颞叶，双侧不对称，以左半球明显，杏仁核比海马明显。2 组织学改变：胶质细胞增生伴海绵状改变，皮质各层神经元数目减少，尤、层最为明显，Pick 小体部分可见，泛素阳性包涵体部分可见。FTD 的病理分型：1 3R
13、-Tau 蛋白病Pick 病。2 4R-Tau 蛋白病皮层基底节变性，进行性核上性麻痹，嗜银颗粒沉着病。3 3R 和 4R-Tau 蛋白病：神经原纤维缠结占优势的痴呆。4 缺乏组织病理特色的痴呆。5 MND 包涵体痴呆。临床表现：1 3090 岁发病，但 65 岁以后发病少见，女男，有家族史者常为常染色体显性传。2 早期症状：社会行为学改变进展为行为异常年龄增长非认知行为症状下降a 颞叶型 FTD人际交往冷谈，无明显丧失社会支配能力。b 额叶型 FTD温顺和服从，无明显的冷淡。c 90%的病人部分或完全缺失自知力。d 特征性的 Kluver-Bucy 综合症：迟钝、淡漠、口部过度活动，将手中任
14、何东西放入口中试探、易饥、过度饮食、肥胖、食性改变、性行为增多。3 病情进展认知障碍晚期表现妄想，感知觉障碍（空间定向力保存较好） 。辅助检查： 见 P221诊断： 见 P221治疗： 对症治疗为主。 注：乙酰胆碱酯酶抑制剂无效。第四节 路易体痴呆（DLB）6080 岁，男 女，散发，以波动性认知障碍、 PD 综合症、视幻觉为突出代表的精神症状。病因及发病机制：1 -突触核蛋白基因突变假说：-突触核蛋白基因突变 (4 号染色体)导致蛋白折叠错误和排列混乱，-突触核蛋白积聚物与其他蛋白形成某种包涵物Lewy 体。2 Parki 基因突变假说：受损蛋白泛素蛋白水解酶识别 即泛素蛋白水解酶系统Par
15、kin 蛋白 E3 酶Parkin 基因编码病理：Lewy 体（路易体） ，但非特征性改变。临床表现：1 波动性认知障碍：a 执行功能，视空间功能障碍突出。b 记忆障碍中期受损不明显。c 波动性认知障碍发作时，意识内容各方面均下降，不发作时正常。2 视幻觉：早期：视幻觉的内容丰富，但能区分幻觉和实觉，常在夜间出现。后期：无法辨认幻觉。3 PD 综合症：与 PD 相似，但静止震颤不明显。4 其他症状：DLB 的早期出现症状快速动眼期睡眠行为障碍，睡眠 障碍。脊髓侧角细胞损害自主神经功能紊乱，性格改变。辅助检查：1 DLB 的纹状体的多巴胺能活性降低，而 AD 无变化。2 DLB 的枕叶皮层的代谢
16、率比较低，而 AD 正常。3 画钟试验。诊断： 见 P224.区别 PDD 和 DLB：参照 1 年原则1 年出现痴呆，则为 PDD。治疗：1 胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐为首选药改善认知，同时改善视幻觉。2 利斯的明改善精神症状和幻觉。3 新型非典型抗精神病药氯氮平、阿立哌唑。4 选择性 5-HT 受体再摄取抑制剂改善情绪。5 经典抗精神病药如氟哌啶醇、硫利达嗪禁用于 DLB加重运动障碍，肌张力增高重时可出现精神药物恶性综合症。6 左旋多巴可加重视幻觉，而对 PD 症状改善不明显。第五节 痴呆的鉴别诊断 见 P225228第六节 多系统萎缩（MSA）以进行性小脑共济失调、自主神经功能不全、PD 综
17、合症为特征，最后三者系统均受累。病理：1 MSA 的病理标志：神经胶质细胞内嗜酸性包涵体。2 其他特征病理学：壳核胶原细胞增生，小脑 Parkinje 细胞丧失，神经元丧失。3 病变主要部位：纹状体黑质系统、橄榄脑桥小脑系统、脊髓中间，内外侧细胞柱和 DNU 核。4 MSA 包涵体的核心成分-突触蛋白。5 突触核蛋白病包括 ：MSA 、PD、Lewy 体痴呆、Down 综合症、Hallervoden-Spatz 病临床表现：5060 岁，男 女，缓慢起病，逐渐进展。1 帕金森综合症：MSA-P（SND ）：a 类似 PD， 但震颤少见，双侧同时受累。b 易出现异动症。c L-dopa 疗效不佳。2 小脑共济失调：MSA-C (OPCA)：a 进行性步态和肢体共济失调，下肢开始。b 下肢症状突出。c 构音障碍，眼球震颤等其他小脑共济失调。3 自主神经功能不全：MSA-A (SDS)：a 自主神经功能不全b 斑纹、手凉是特征性改变。4 其他：手和面部刺激敏感的肌阵挛是 MSA 的特征性表现。诊断： 见 P229-230鉴别诊断： 见 P230治疗：1 控制血压：a 血管 受体激动剂：盐酸米多君（睡前忌用） 。b 9- 氟氢可的松2 治疗 PD 症状：美多巴（少数有效）3 小脑共济失调：丁螺环酮预后：MSA 自主神经系统损害越重，黑质纹状体系统越轻预后越差。
