1、第18章,Analgesics,镇痛药,药理教研室：李庆忠,疼痛（pain,norciception),概述,一、镇痛药概 念 镇痛药(analgesics) 是作用于CNS特定部位，在不影响意识状态下选择性缓解疼痛及疼痛所致情绪反应的药物。 阿片类镇痛药（opioid analgesics） 成瘾性镇痛药（addictive analgesics） 麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）,二、镇痛药分类,1、阿片受体激动药 吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼 美沙酮、二氢埃托啡 2、阿片受体部分激动药 喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺啡、纳布啡 3、其他类 曲马朵、布桂嗪、罗痛定,第一节
2、 阿片生物碱类,吗啡(morphine),【来源】 阿片(opium)中的生物碱，阿片是罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含20多种生物碱，按结构分两类： 菲 类：吗啡和可待因（主要镇痛成分） 异喹啉类：罂粟碱（无镇痛, 但松弛SM、扩血管）,罂粟花,罂粟未成熟蒴果,罂粟雌蕊，割伤后流出乳汁，干燥后黑色即鸦片,鸦片成品 罂粟壳,【化学结构&构效关系】,A、B、C、D环构成氢化菲核， A环和C环以氧桥连接 B环与D环相稠合 A环上的酚羟基和C环上的醇羟基具有重要的药理作用,【化学结构&构效关系】,A环3位酚羟基被甲基取代可待因 A环和C环羟基被甲氧基取代埃托啡 17位侧链甲基被烯丙基取代纳洛酮 破坏氧桥
3、及17位无侧链阿扑吗啡 3位和6位-OH被乙酰基取代海洛因,【体内过程】,1、po吸收快，首过效应大，常sc、im。 2、脂溶性低，少量通过血脑屏障，可通过胎盘进入胎儿体内； 3、肝脏代谢，主要代谢物吗啡-6-葡萄糖醛酸的生物活性比吗啡强； 4、经肾脏、乳汁及胆汁排出。,【药理作用】 （一）对中枢神经系统的作用,1、镇痛作用 特点：(1) 强大，对各种疼痛有效,但对慢性钝痛疗效对急性锐痛对神经性疼痛效果差。(2) 伴镇静、致欣快作用。(3) 不影响意识及其他感觉。,GO,疼 痛,快痛（锐痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后很快消失。 慢痛（钝痛）定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，
4、持续时间长。,镇痛机制：,与激动中枢特定部位的阿片受体有关（主要有 、亚型）。 吗啡激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体（主要是），模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。,阿片类镇痛药作用机制示意图,感觉神经元,接受神经元,中间神经元,阿片受体,正常痛觉传导：,伤害性刺激作用于感觉N元感觉N末梢突触前膜Ca2+内流突触前膜释放P物质(SP) 作用于接受神经元相应受体 痛觉冲动传至中枢 产生痛觉。,痛觉传递与阿片类镇痛作用机制示意图,吗啡,2、镇静，欣快,特点：在安静环境易诱导入睡, 但易被唤醒 致欣快作用与病人所处状态有关,是造成强迫用药的重要原因。 机制：
5、与激动中脑边缘系统和蓝斑核的阿片受体、从而影响DA能神经的功能有关。,3、抑制呼吸,特点：治疗量抑制呼吸呼吸变慢，潮气机制：降低呼吸中枢对CO2敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢,4、镇咳作用,特点：作用强大，成瘾性大机制：激动延髓孤束核阿片R，抑制咳嗽中枢 5、缩瞳作用 激动中脑盖前核阿片R、兴奋动眼神经 6、其他作用 催吐：兴奋延髓CTZ影响体温：初期T略，大剂量久用T抑制下丘脑释放多种激素,（二）对平滑肌的作用,1、致便秘(止泻) 机制：提高胃肠平滑肌及括约肌张力推进蠕动肠内容物通过延缓、水分吸收抑制消化腺分泌（胃液、胰液、胆汁） 中枢抑制 排便反射 2、诱发胆绞痛、排尿困难/尿潴留、支气管哮喘
6、。 3、拮抗催产素, 子宫平滑肌张力，产程延长,（三）对心血管系统的作用,1、扩血管，降血压，引起直立性低血压机制：促进组胺释放 激动孤束核阿片R, 抑制血管运动中枢（大剂量） 2、扩张脑血管，升高颅内压机制：抑制呼吸 CO2 潴留 3、保护缺血性心肌，缩小梗死灶、细胞凋亡 机制：可能与激动1使 KATP开放有关。,（四）对免疫系统的作用,特点：抑制细胞免疫和体液免疫；在停药戒断症状时最明显。 机制：激动、抑制LC增殖和巨噬C功能、减少细胞因子释放、抑制NKC活性等。 抑制HIV蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感染HIV的主要原因。,【临床应用】,1、镇痛：其它药物无效的剧痛（严重创伤、 烧
7、伤、手术后、心梗、内脏绞痛），晚期癌痛。(1) 治疗心梗，依据：缓解疼痛；镇静，减轻患者焦虑情绪；扩张血管，减轻心脏负荷。但应注意BP正常时方可应用，用药期间监测血压)(2) 治疗胆绞痛、肾绞痛：合用阿托品。(3) 用于癌症疼痛：采用“三级止痛阶梯治疗”,三级止痛阶梯治疗,WHO于1986年提出，对癌症痛采用“三级止痛阶梯治疗”，即止痛药的选择应由弱到强，按阶梯升级。分三个阶段：第一阶段：非阿片类；第二阶段：非阿片类+弱效阿片类；第三阶段：非阿片类+强效阿片类 尽可能口服给药，只在疼痛时用药。,【临床应用】,2、治疗心源性哮喘 机制：扩张外周血管, 外周阻力, 心脏负荷; 镇静作用利于消除紧张
8、、恐惧;降低呼吸中枢对CO2敏感性, 缓解浅表呼吸 3、止泻 用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状，常用阿片酊/复方樟脑酊。,【不良反应】,1、副作用 头晕, 嗜睡, 恶心呕吐, 便秘, 呼吸抑制,排尿困难，直立性低血压，胆绞痛 2、耐受性、依赖性、戒断症状导致强迫用药、药物滥用。 3、急性中毒 昏迷、呼吸明显抑制、瞳孔极度缩小(中毒特征)、BP、紫绀，死于呼吸麻痹。解救：人工呼吸、给氧、补液、纳洛酮、尼可刹米,【禁忌证】,诊断未明的疼痛， 新生儿，婴儿,哺乳期,分娩止痛, 支气管哮喘, 肺心病，颅内压增高, 甲状腺功能减退低，肾上腺皮质功能减退， 消化道梗阻，肝功严重减退，感染性疾病。,可待因(
9、codeine，甲基吗啡),1、作用弱（镇痛为吗啡1/10，镇咳为1/4，欣快、成瘾、抑制呼吸吗啡）。 2、镇静、止泻、尿潴留、降BP不明显。 3、主用于剧烈干咳，也用于中度疼痛。,第二节 人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶 pethidine，杜冷丁dolantin,【作用特点】 1、在体内大部分代谢为去甲哌替啶和哌替啶酸。 2、主要激动受体。 3、镇静、欣快、抑制呼吸、扩血管作用 = 吗啡；无镇咳、缩瞳、止泻、对抗缩宫素作用；成瘾性及其他作用吗啡 4、急性中毒可出现中枢兴奋(如惊厥）。,【临床应用】,1、镇痛（产前2-4h不宜用） 2、心源性哮喘：机制同吗啡 3、麻醉前给药(镇痛、镇静、麻药用
10、量) 4、人工冬眠(氯丙嗪异丙嗪）,【不良反应特点】,1、副作用、耐受性、成瘾性、戒断症状较轻 2、急性中毒时出现昏迷、呼吸抑制，也可致中枢兴奋（震颤、反射、惊厥），因去甲哌替啶蓄积所致，故解救时应配合抗惊厥药。 3、禁忌症同吗啡。,芬太尼（fentanyl）,1、短效、强效镇痛（持续1-2h，为吗啡的100倍） 2、用于短时剧痛(如术前及术中), 与氟哌啶配伍用于神经安定镇痛术, 作为麻醉辅助用药与局麻药和全麻药合用 美沙酮（methadone）1、镇痛作用与吗啡相当；2、耐受性、成瘾性产生较慢、轻；3、用于慢性疼痛及吗啡、海洛因等脱毒治疗。,阿片受体部分激动剂 喷他佐辛(pentazoci
11、ne，镇痛新),1、主要激动 、， 拮抗。 2、镇痛效力为吗啡的1/3。 3、大剂量使心率，BP、致精神症状。 4、成瘾性极小，被列为非麻醉性镇痛药，适于各种慢性疼痛。,第三节 其他镇痛药,曲马朵（tramadol） 1、激动弱，抑制5-HT及NE再摄取； 2、镇痛效力喷他佐辛，镇痛作用不能被纳洛酮完全对抗； 3、用于中重度急慢性疼痛及外科手术； 4、不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等，久用可成瘾。,延胡索乙素(tetrabypalmatine) 及 罗痛定(rotundine),1、延胡索乙素系中药延胡所含生物碱，为消旋体，其有效成分为左旋体，即罗通定。 2、镇痛效力 解热镇痛药，但哌
12、替啶 3、镇痛机制与阿片R及PG无关, 无明显成瘾性。 4、具有镇静及中枢性肌松作用。 5、用于慢性钝痛、分娩痛。,第四节 阿片受体拮抗剂,纳洛酮（naloxone) 1、本身无内在活性，竞争性拮抗各型阿片受体 2、可迅速翻转吗啡作用, 诱发成瘾者产生戒断症状 3、用于解救阿片类急性中毒、阿片类成瘾鉴别诊断，解救急性酒精中毒、休克、CNS损伤。 4、需注射给药，不良反应少。 纳曲酮(naltrexone) 作用同纳洛酮，口服F高， 作用维持时间较长。,思考题,1、简述吗啡的主要作用与应用、作用机制、 不良反应、禁忌症、急性中毒及解救。 2、吗啡治疗心源性哮喘的药理学依据。 3、哌替啶、纳洛酮的临床应用。 4、治疗胆绞痛能否单独使用哌替啶?为什么?,
