制药用水的风险评估和质量控制.pdf

1、ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012制药用水系统的风险评估与质量控制张功臣2012-09-25September 24-25 2012 Beijing1分 类分 类 制药用水系统 是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度 因其介质与药品直接接触 其从风险评估角度 ， 因其介质与药品直接接触 ， 其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统 。量的关键系统 。制药用水系统需要调试和确认！液态纯化水高气态纯蒸汽无菌氮气注射用水高 纯水无菌压缩空气无菌氧气无菌二氧化碳ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012系统的“质量”要求满足药典

2、与法规的 “ 质量 ” 要一 满足药典与法规的 “ 质量 ” 要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求求ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20123系统的“质量”要求满足药典与法规的 “ 质量 ” 要一 满足药典与法规的 “ 质量 ” 要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求求ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20124系统的“质量”要求一 满足药典与法规的“质量”要求求 药典与法规药典与法规的质量要求是什么？ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20125药典对于制药用水的规

3、定制药用水的分类 制药用水的分类 ：原料水 制药生产 艺过程中使用的水 - 工 艺过程中使用的水 。例如 ： 饮用水 ； 纯 化水 ； 高 纯 水 ； 注射用水 ；例如 饮用水 ； 化水 ； 高水 ； 注射用水 ；9工程上的制药用水特指 “原料水” 。产品水 -按制药工艺生产的包装成品水。例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20126原料纯化水 的药典要求中国药典 EP 7 0 USP 34项目中国药典2010年版.欧盟药典 7.0版34美国药典 34版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离

4、子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水 ；纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备适宜的方法制备的制药用水 适宜的方法制备的制药用水 ； 用适当的工艺制备性状 无色澄明液体、无臭、无味 - -PH/酸碱度 酸碱度符合要求 - -氨 0.3 g/ml - -不挥发物 1mg/100ml - -硝酸盐 0.06 g/ml 0.2g/ml -亚硝酸盐 0.02 g/ml - -重金属 0 1 g/ml 0 1 g/ml重金属 . . -铝盐 -不高于 10 ppb用于生产渗析液时

5、需控制此项目-易氧化物 符合规定(1)符合规定(1)-总有机炭 0.5 mg/l(1)0.5 mg/l(1)0.5 mg/l电导率 符合规定 符合规定符合规定（三步法测定）细菌内毒素 -0.25 IU/ml-细菌内毒素用于生产渗析液时需控制此项目微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数 100CFU/ml 好氧菌总数 100CFU/ml 菌落总数 100CFU/mlISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012原料注射用水 的药典要求项目中国药典2010年版EP 7.0欧盟药典 7.0版USP 34美国药典 34版制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的注射用水通过符合官方标准的饮用水

6、制备 或者通过纯化水蒸馏注射用水的原水必须为饮用水； 无任何外源性添加物 ； 采用制备方法水，制备； ；适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状 无色澄明液体、无臭、无味 无色澄明液体 -PH/酸碱度 pH5.0 7.0 - -酸碱度氨 0.2 g/ml - -不挥发物 1mg/100ml - -硝酸盐 0.06 g/ml 0.2 g/ml -亚硝酸盐 0 02 /l亚硝酸盐 . g/ml -重金属 0.1 g/ml 0.1 g/ml -铝盐 -最高 10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目-易氧化物 - - -总有机炭 0.5 mg/l 0.5 mg/l 0.5 mg/l电导

7、率符合规定（ 三步法测定 ）符合规定（ 三步法测定 ）符合规定（ 三步法测定 ）（ 三步法测定 ） （ 三步法测定 ） （ 三步法测定 ）细菌内毒素 0.25 EU/ml 0.25 IU/ml 0.25E.U./ml(1)微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数10CFU/100ml好氧菌总数 10CFU/100ml 菌落总数 10CFU/100mlISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012中国 GMP对于制药用水系统的要求 2010版GMP 第六节 制药用水 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合 中华人民共和国药典 的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九

8、十七条 水处理设备及其输送系统的设计 安装 运行和维护应当确保第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计 、 安装 、 运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。 水处理设备的运行不得超出其设计能力 。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 管道的设计和安装； 储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 ； 管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够 防止微生物的滋生 。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定

9、期监测，并有相应的记录。 第 一 百零 一 条 应当按照操作规程对纯化水 、 注射用水管道进行清洗消毒 ，第百零条 应当按照操作规程对纯化水 、 注射用水管道进行清洗消毒 ，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20129欧盟 GMP对于制药用水系统的要求 Water treatment plants and distribution systems should be designed constructed and maintained be , so as to ensure a reli

10、able source of water of an appropriate quality. They should not be operated bdthidid itWtfbeyond the r es gne capacity. a er or injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70 C.水处理设施及其分配

11、系统的设计 安装和维护 水处理设施及其分配系统的设计 、 安装和维护应能确保供水达到适当的 质量标准 。水系统的运行不应超越其 设计 能力 。 注射用水的生产 、 贮存和分不应超越其 能力 。 注射用水的生产 、 贮存和分配方式应能 防止微生物生长 ，例如，在 70以上保持循环。ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201210制药用水系统组成与功能储存与分配管网单元 ：以一定缓冲能力，将制药用水 输送 到所需的工艺岗位 满足其流量 压力生产单元： 连续稳定地将的工艺岗位 ， 满足其流量 、 压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。原水“ 净化 ”成符合药典要求的制药用水。

12、存储单元 分配单元用点管网单元ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201211制药用水分配系统没有“净化”功能ISPE建议不要安装主管网过滤器 以免主管网过滤器 ， 以免引起微生物污染。ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012典型纯化水机的工艺流程典型纯化水机的工艺流程ChlorineRemoval5 mFilterActive Carbon FilterSofteningElectricHeat ExchangerMulti-mediaFilterReverse OsmosisPurifiedWater TankElectrodeionizatio

13、n （ EDI）ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201213典型多效蒸馏水机工艺原理图不凝性气体排放体排放蒸馏水蒸馏水出口工厂蒸汽入口残液连续排放给水入口工厂蒸汽 冷却水ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201214工厂蒸汽出口冷却水给水升压泵典型纯蒸汽发生器工艺原理图不凝性气体排放体排放给水循环工厂蒸汽入口第一级预加热器第二级预加热器残液排放工厂蒸汽凝液残液排放未蒸发水循环ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201215循环水箱储存与分配系统的关键参数储存与分配系统的关键参数ISPE-CCPIE CHINA CONFERENC

14、E 201216分配系统的模块化设计理念分配系统的模块化设计理念改造前改造后ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012微生物限度的比较药典类型 制药用水类型 微生物限度中国药典 2010版 纯化水 细菌 霉菌和酵母菌总数 100CFU/ml中国药典 版 纯化水 细菌 、 霉菌和酵母菌总数中国药典 2010版 注射用水 细菌、霉菌和酵母菌总数 10CFU/100ml欧盟药典 7 0版 纯化水 好氧菌总数 100CFU/ml欧盟药典 . 版 纯化水 好氧菌总数欧盟药典 7.0版 高纯水 好氧菌总数 10CFU/100ml欧盟药典 7.0版 注射用水 好氧菌总数 10CFU/1

15、00ml美国药典 34版 纯化水 菌落总数 100CFU/ml（建议）美国药典 34版 注射用水 菌落总数 10CFU/100ml（建议）ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012微生物的物化特性生长条件 外部生长条件- 水- 温度 20-55 C (甚至 110 C)- 管壁光滑度（ 抛光度 ）- 营养物质、微量元素、糖类、蛋白质- 死角流速543-pH酸碱度大约 5-9- 时间 内部生长条件微生物的内部结构 生长条件210 m- 光照ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201219- 微生物的内部结构 、 生长条件细菌 生 长周期曲线细菌 长周期曲

16、线时间 VS微生物ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012温度对微生物繁殖的影响温度对微生物繁殖的影响温度 VS微生物9 80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活；9 大多数嗜热菌在 73度时就停止生长大多数嗜热菌在 度时就停止生长 ；9 大多数病原菌在 50-60度以上就停止生长；9 微生物的营养体在 60度以上就停止生长；ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012温度的风险评估温度被视为关键操作参数的情况有： 在线电导率仪温度的风险评估在线电导率仪 ； 为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）； 其他关键的工艺温度控制 ；其他关键的

17、工艺温度控制 ； 案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80）。以这个系统的运行为基础 设计了 个新系统与该系统相似 但是系统的运行为基础 ， 设计了 一 个新系统与该系统相似 ， 但是增加了冷却装置，用于维持低于15的运行温度。经过确认活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周次一 次 。 对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消毒温度和时间将是关键工艺参数 ， 而对于新系统来说循环温毒温度和时间将是关键工艺参数 ， 而对于新系统来说循环温度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。ISPE-CCPIE CHINA

18、CONFERENCE 2012热灭菌法热灭菌法系统需有 抑制微生物繁殖 的措施消毒 Sanitation杀菌 Sterilization类型 PW（反渗透 /电离）WFI（蒸馏法）at微生物控制手段臭氧 (罐体 )UV灯低温70度以上低温段低温周期性杀菌 /消毒措施巴氏消毒臭氧消毒纯蒸汽灭菌过热水灭菌系统需有 周期性消毒或杀菌措 施纯蒸汽灭菌措微生物控制手段越好，系统消毒频率越低，对生产影响越小；系统消毒周期通过 PQ的三阶段验证确认。ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012紫外灯的功能紫外灯的功能ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201224水电

19、解型臭氧发生器El t l ti O G tiec ro y c zone enera onISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012臭氧消毒设计（连续型）ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012臭氧消毒设计（间歇型）ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012过热水灭菌的优势 与纯 蒸 汽杀 菌 相比，过 热 水杀 菌 有如下 优 点：过热水灭菌的优势蒸菌 热菌 优采用工业蒸汽为热源，无需另外制备纯蒸汽；灭菌过程中 ， 无需考虑最低点冷凝水的排放问题 ， 高压过， ，热水循环流经整个系统，不会发生冷凝水排放不及时引起的灭菌死角

20、；采用注射用水系统已有的维持 80度高温循环用双板管式换热器进行系统升温，节省项目投资且操作非常方便；冷采全自当系统用点较多，且 冷 用点 采 用 全自 动 Subloop设计时，过热水消毒优势更加明显。过热水灭菌时 注射用水罐体内气相为高压纯蒸汽 可有， ，效实现罐体呼吸器的在线灭菌；ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012死角的定义z Dead leg死角：死角的定义z “3D”的应用范围：9 欧盟和 FDA要求 ： L3D液态流体系统9 纯化水系统欧盟和 要求 ：9 ASME BPE 2007 L2D9 WHO GMP L1 5D纯化水系统9 高纯水系统9 注射用水系统GMP .5D注射用水系统9 CIP系统9 配料管网系统 需关注死角的“流动侧”与“静止侧 ”侧 ； 连续流动的支路不是死角； “死角 3D”的地方不是死角 ；ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012死角 的地方不是死角 ；使用点的死角控制纯化水 /注射用水ExcellentGood阀门选择ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 201230