1、重症感染 抗菌药物治疗策略,中南大学湘雅二医院重症医学科 伍国宝,何谓重症感染！,感染导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)合并器官功能衰竭,SIRS的四条指标,当满足下列两个以上标准时即可判定为SIRS。体温38度或 90次/分 ；呼吸频率20次/分和PaCO212000/mm3 或 4000/mm3 或出现10%杆状核细胞,重症感染领域过去几十年中的 问题和教训,一方面，耐药菌流行出现了惊人的增加 美国，院内感染2百万/年，其中，耐药菌5060%（Weinstein RA. Emerg Infect Dis 19
2、98; 4: 416） ICU病人中约30%发生院内感染（Vincent J-L. Lancet 2003; 361） 英国，院内感染死亡5000/年（Mayor S. BMJ 2000; 321） 另一方面，不适当的抗菌治疗仍普遍存在 结果是：临床治疗失败，发生“治疗危机”,重症感染中的细菌耐药,危重感染的细菌耐药情况非常严峻，所有细菌都已经有耐药现象发现，超级细菌不断涌现，2010年8月柳叶刀杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌，该细菌内存在一种-内酰胺酶基因，被命名为“新德里金属-内酰胺酶-1”（NDM-1）基因。带有NDM-1基因的细菌，能水解内酰胺类抗菌药物（如青霉素G、
3、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素），因而对这些广谱抗生素具有耐药性。,重症感染中的细菌耐药,除了NDM-1外，其他的超级细菌的还有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐万古霉素肠球菌（VRE），耐万古霉素葡萄球菌（VRSA），耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1），多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），泛耐药不动杆菌（PDR-AB），产ESBL肠杆菌科细菌，多重耐药结核杆菌（XTB）等。而加强院内感染控制，规范抗生素使用是减少耐药细菌出现的主要手段。,未来几十年形势依然严峻,新抗生素，特别是抗G-b抗菌药物研发停滞 老年人口和免疫低下病人增加 细菌耐药性增加正在转化成临床治疗失败的增加
4、，而不当用药或无效用药使这一过程更加恶化,重症感染的治疗为何困难！,重症感染发生时，患者自身免疫功能往往已处于极度低下状态；抗生素的滥用，致使病原微生物耐药性日渐增强，常规抗感染治疗收效日益降低；一部分病原体（如真菌、病毒）感染原本就没有特效治疗手段。,不当抗菌药物治疗的定义,有以下一项或一项以上者，即为不当抗菌药物治疗： 在确认细菌感染时被认定为无效的经验性抗菌治疗 所选抗菌药物种类、剂量或疗程错误 选用了病原菌对其耐药的抗菌药物,不当抗菌药物治疗的潜在后果,不当抗菌药物治疗可能： 增加死亡率 增加并发症 增加住院日 增加经济负担 增加选择性耐药,Kollef et al. Chest 19
5、99;115:462474,Hospital mortality (%),0,20,50,60,Appropriate therapy,Inappropriate therapy,40,30,10,All causes,Infectious disease-related,p0.001,p0.001,Mortality type,不当治疗是ICU病人的死亡危险因素,655 infections of 2000 patients in ICU：CAI 442 NI 286 Both 73Total 655,Luna et al. Chest 1997;111:676685,Mortality (
6、%),Pre-BAL,Post-BAL,Post-culture result,0,60,100,20,40,80,p0.001,Appropriate antibiotic,No antibiotic,Inappropriate antibiotic,早期适当抗菌治疗减少VAP死亡率,132例VAP，107例BAL前用药，25例BAL后用药,“早期”“适当”治疗减少败血症死亡率,Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:584602,RR = relative risk of death,707 Septicaemias,“适当治疗”也应兼顾 病人与公
7、众利益的平衡,良好的 临床预后,产生 耐药菌株,广谱覆盖,降阶梯治疗,“适当治疗”应遵循合理用药一般原则,有效性 个体化给药 减少不良反应 毒性反应 变态反应 二重感染 经济性 减少耐药性,涉及患者利益,涉及公众利益,什么是“适当治疗”？,正确的药物 最佳剂量和给药间隔 正确的用药途径 必要时联合治疗,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,适当治疗=正确的药物+正确的给药方案,“正确的药物” 是早期经验治疗的难点,正确的药物=病原体对所选药物敏感 采取有针对性的广谱覆盖策略 区分社区感染与医院感染 区分G-菌、G+菌与真菌 针
8、对近期本单位流行菌株及其药敏谱 适度广谱覆盖 必要时联合,危重感染抗菌药物治疗策略,早期适当经验性治疗 PK/PD指标指导用药 细菌耐药问题的应对 抗菌药物治疗的经济学考量 小结,正确应用现有药物，尽量解决现有问题,抗菌药物药理学特性,抗菌药物药代动力学（PK）/ 药效学（PD）的意义,PK/PD模型有助于: 选择体内抗菌活性高的抗菌药物 确定最佳给药方案(正确的剂量和给药间隔) 优化杀菌效价，减少选择性耐药 减少累积毒性,抗菌药物药效学指标,时间依赖杀菌作用 超过MIC时间 (TMIC) 浓度依赖杀菌时间 浓度-时间曲线下面积(AUC):MIC 血药峰浓度(Cmax):MIC 抗菌药物后效应
9、(PAE)，即血药浓度降至MIC以下时仍持续的抗菌作用,PK/PD指导给药,氨基糖苷类 Cmax:MIC 10，临床起效快，作用强 提倡一天一次给药法，以使疗效最大，药物累积中毒可能性最小 氟喹诺酮类 环丙沙星用于HAP，AUC:MIC 125 导致临床治愈和细菌学清除率80% 左氧沙星或加替沙星用于CAP，AUC:MIC 34可提高肺炎球菌清除率,-内酰胺类,用增加给药剂量或频率来优化TMIC和提高临床效果和细菌清除率 但会增加工作量和药费负担 根据PD指标，通过综合抗菌药物的微生物学效价及其PK指标，可以筛选出体内效价最佳的药物 延长给药持续时间可提高这类药物的PD指标 -内酰胺类的最佳暴
10、露水平根据具体类别而不同，适当的TMIC 分别为： 头孢菌素类约 6070% 青霉素类约50% 碳青霉烯类约 40%,HAP, VAP, HCAP起始经验性治疗剂量 （成人静脉用药）,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,危重感染抗菌药物治疗策略,早期适当经验性治疗 PK/PD指标指导用药 细菌耐药问题的应对 抗菌药物治疗的经济学考量 小结,正确应用现有药物，尽量解决现有问题,抗菌药物导致细菌耐药的解释,1994-2004年 革兰氏阴性菌的总敏感率,敏感率(%),年份,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变 细胞壁/膜通透
11、性改变,抗生素靶位点改变,重要的-内酰胺酶,肠杆菌科产ESBLs菌株的检出率(%),汪复,等. 中国抗感染化疗杂志,2003;3(2):65-70.,对产ESBLs菌株的临床对策,ICU是产ESBLs菌株暴发流行的重点病房 产ESBLs的菌株往往呈多重交叉耐药，使抗感染治疗陷于困境 防止产ESBLs株的出现、定植和流行，应： 限制第三代头孢菌素的使用 隔离定植或感染的病人 进行细菌流行监测 对产ESBLs菌株感染的治疗，宜选用： 碳青霉烯类，特别是对重症感染 加-内酰胺酶抑制剂,值得注意的耐药性的形成,达到细菌清除是防止 耐药的关键,长期暴露于抗菌药物最佳浓度以下可导致细菌清除不完全和选择性耐
12、药 运用PK/PD指标优化抗菌药物的杀菌效价,死菌不会再突变!,危重感染抗菌药物治疗策略,早期适当经验性治疗 PK/PD指标指导用药 细菌耐药问题的应对 抗菌药物治疗的经济学考量 小结,正确应用现有药物，尽量解决现有问题,抗菌治疗的药物经济学问题,不当抗菌药物使用可导致治疗失败和产生耐药 治疗失败在经济上意味着以下相关费用增加： 住院时间增加 额外治疗 并发症和不良反应,抗生素使用,耐药株,无效经验性治疗 并发症 更多抗生素,住院日 更多抗生素,卫生资源使用,治疗选择余地 更多抗生素 死亡率,抗菌药物使用、耐药性、治疗失败和医疗费用之间的关系,减少费用的策略,治疗失败 优化PK/PD 参数，使
13、用有效药物，避免使用组织穿透力差的药物 住院时间 运用当地耐药知识，以抗菌谱合适的药物开始早期经验性治疗；按需选择静脉或口服剂型 给药方法 适当缩短疗程；使用静脉注射-口服切换程序 不良事件 避免选用有严重或费钱的不良反应的药物；避免使用已知可诱导耐药的抗菌药物 监测 避免选用需作安全性实验监测的药物 药物费用 对住院总费用影响小，但药费支出有明显影响,减少费用的关键,住院时间常常是感染相关费用中最大部分，故用最小的医院资源来有效治疗感染的策略，是减少治疗总费用的最得力的措施 要减少院内感染费用，首先开始适当的经验性抗菌治疗是十分重要的,危重感染抗菌药物治疗策略,早期适当经验性治疗 PK/PD
14、指标指导用药 细菌耐药问题的应对 抗菌药物治疗的经济学考量 小结,正确应用现有药物，尽量解决现有问题,应对严峻耐药形势 打好重症感染防治组合拳,在细菌耐药日益严重的今天，重症感染尤其是耐药细菌导致的重症感染已经成为临床科室面对的棘手问题。如何更好的控制感染，给予患者最有效的治疗，同时减少细菌耐药的产生，防止院内耐药细菌的传播，是目前感染防治最重要的话题。,耐药形势日益严峻,近年随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药的发生也越来越严重，而抗菌药物的研发速度趋缓，使我们可能面临无药可用的局面。国内外的多项监测都显示，目前细菌耐药形势严峻，包括我国在内的多个国家多重耐药细菌检出率逐年增加。而且院内感染及I
15、CU获得感染的致病菌中耐药菌比例明显高于社区感染及非ICU获得感染，在院内和ICU发生的重症感染往往要面对更加棘手的局面。多项研究证实，细菌耐药会导致抗菌药物疗效降低、住院时间延长、死亡率升高、治疗费用增加。细菌耐药问题已经成为抗感染治疗，尤其是挽救ICU中重症感染患者必须克服的问题。,聚焦鲍曼不动杆菌,不动杆菌广泛存在于各种环境中，可以通过手传播，经常发生区域流行且难以清除，被称为“革兰阴性MRSA”。不动杆菌对于干燥的环境有非常强的抵抗能力，可以在物体表面存活13天以上。研究显示，近年来鲍曼不动杆菌在重症感染中的检出率日益升高，而且耐药现象越来越突出。Lipman教授指出对于不动杆菌的全基
16、因测序已经完成，发现鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。这种“开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下快速获得耐药基因，导致多重耐药的问题，这种情形常见于ICU。鲍曼不动杆菌主要导致肺部、泌尿道、血流或外科伤口感染.，最近有引发脑膜炎、腹膜炎和罕见心内膜炎的报道。普通病房中5%和ICU中54%的病死率与鲍曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌存在一定量的毒力因子。,应对策略,严格的院内感染控制可有效降低鲍曼不动杆菌感染的发生，应建立一个成熟的终末清洁团队，对ICU中各种设备的表面进行严格的消毒，并定期检测。同时在ICU科室内应培养感染控制的文化，使医护人员尽量减少与ICU内部各种物品表面的接
17、触，避免不动杆菌的传播。,应对策略,如果从患者标本中分离出鲍曼不动杆菌，首先需要努力区分是定植的还是致病菌，如果是定植的而且对抗菌药物敏感，则可以继续观察，而如果是对抗菌药物耐药则需要对患者采用隔离措施，对于致病的鲍曼不动杆菌感染，同样需要区分敏感还是耐药，进行相应的合适治疗，对于耐药菌感染的患者需要采取隔离措施。隔离的患者出院后，应由终末清洁团队对其病房消毒，避免耐药细菌的传播,分离出不动杆菌后的处置流程,平衡的抗感染治疗策略,对于重症感染来说，抗感染治疗的方式是降阶梯治疗。Kollef教授提出降阶梯策略同时需要“平衡的艺术”（图2），即在采用恰当的初始抗菌治疗同时，要避免过量使用抗菌药物，
18、兼顾恰当初始治疗和避免不必要的应用，获得治疗效果和减少耐药的平衡。,降阶梯治疗需要平衡的艺术,选择合适的初始治疗药物和方式,对本地区、医院以及科室的致病菌谱和耐药情况的了解是选择适合抗菌药物的基础。国内外的耐药监测研究显示，碳青霉烯类药物对于重症感染常见的细菌保持着较高的活性。但是对于耐药细菌导致的重症感染，如脓毒症、脓毒性休克患者，应采用什么样的方式才能更有效地及时控制感染？Kollef教授认为，联合治疗可以发挥抗菌药物之间的协同作用，增强对同一病原体的疗效，并减少耐药出现，因而实现恰当治疗的机会更大。2010年一项回顾分析显示，抗感染药物的联合初始治疗能够改善革兰阴性菌所致脓毒症患者的预后
19、，而且对于医疗机构相关、院内发生的感染来说，联合治疗引起的耐药发生率更低,抗菌药物“主打产品”,2003-2008年中国美罗培南敏感性监测（CMSS）显示，对于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类药物敏感率接近80%，而头孢吡肟和环丙沙星敏感性偏低。2005年发表的一项体外试验结果表明，美罗培南联合舒巴坦对于鲍曼不动杆菌有近 80%的协同和部分协同作用。今年发表的另外一项研究同样显示，美罗培南联合粘菌素或米诺环素（图 4、5）、利福平联合粘菌素、米诺环素联合粘菌素对于泛耐药的鲍曼不动杆菌具有协同的体外抗菌作用。,美罗培南联合粘菌素具有协同抗鲍曼不动杆菌的效果,美罗培南联合米诺环素具有协同抗鲍
20、曼不动杆菌的效果,在目前粘菌素在我国临床可及性差的情况下，Lipman和Kollef教授均提出，对于泛耐药菌的联合治疗可以采用碳青霉烯类，如大剂量美罗培南+舒巴坦等联合治疗方案。在由于耐药导致细菌的最小抑菌浓度（MIC）升高时，需要增加碳青霉烯的使用剂量，考虑到中枢安全性，Lipman教授建议：在中国应该使用大剂量美罗培南+舒巴坦来治疗泛耐药不动杆菌的感染。而且在采用碳青霉烯类药物治疗时，使用美罗培南连续输注或延长输注时间可能是一种较好的方法。,对于不动杆菌导致的脑膜炎和VAP的治疗,1. 延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感）；2. 粘菌素静脉脑室内给药；3. 考虑加用利福平；4. 不使用替加环素。未来针对不动杆菌的治疗方法可能有：吸入粘菌素可能变得常用（中国有引进粘菌素的必要），使用新的抗菌制剂如多肽。,危重感染抗菌药物治疗策略,早期开始：早期开始经验性用药 精准用药：根据病人、危险因素、拟似感染和当地耐药资料选择经验用药 重锤猛击：充分覆盖，体内抗菌活性强 错位选药：经验用药种类不宜与先期用药相同 适时调整：临床无反应宜及早调整，根据细菌学结果降阶梯 临床为主：判断疗效时x-线表现和病原学作参考 控制疗程：根据疗效和药物毒性，尽量缩短疗程 全面治疗：抗菌药物治疗结合外科治疗和支持治疗,运用最正确的抗菌治疗策略 让现有药物发挥最大的效用,谢谢大家！,
