1、心室重构与心力衰竭 芪苈强心胶囊基础与临床研究证据,南京医科大学第一附属医院心内科 李新立教授,上世纪末提出心血管事件链的概念 成为慢性心衰防治的新理念,危险因素 高血压 糖尿病,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性 心力衰竭,心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。 Prof Victor Dzau USA,心衰发生发展 最基本机制心室重构,Progre
2、ssion of hypertension and other early risk factors for heart failure,Klapholz M Mayo Clin Proc. 2009;84:718-729,Pathophysiology of Heart Failure: Left Ventricular Remodeling,Left-ventricular remodeling is defined as a change in LV geometry, mass and volume that occurs over a period of time.,心 肌 重 构,
3、心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。其特征为：伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；心肌细胞凋亡，心衰从代偿走向失代偿的转折点；心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径增加呈球状 心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率,中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12):1076-95,Ventri
4、cular Remodeling after Infarction and in Diastolic and Systolic Heart Failure,Jessup et al. N Engl J Med 2003;348:2007-2018,Various stages in the growth of the myocardium and the myocardial response to chronic stress,Louis MB, Deborah V. Cardiovascular Pathology, 2008,17(6),:349-374,Neurohormonal mo
5、del of HF,McMurray J, Pfeffer MA.Circulation. 2002;105:2099-106.,从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量等心肌细胞数量减少：死亡等心肌微血管障碍: 血管新生等细胞外间质增加: 纤维化等炎症,心肌肥厚和心力衰竭,细胞死亡,心室重塑、神经激素、细胞因子激活及基因表达相互作用致心衰的机制假说,慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革,40-60年代心肾模式 强心、利尿 60-70年代血流动力学 强心、利尿、扩血管 受体激动剂 80年代以后心室重构 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 ACEI 受体阻滞剂 醛固酮受体
6、拮抗剂 现在器械及辅助装置 ICD CRT/CRTD LVAD 其它 将来基因治疗 ; 细胞植入/ 再生 ; 异种移植？,Primary targets of treatment in HF,Jessup M, Brozena S. N Engl J Med. 2003;348:2007-18.,芪苈强心胶囊,体现慢性心衰治疗的重要学术进展,国家发改委重大专项支持 国家十一五科技支撑计划合作项目 国家科技部863计划,理论创新,组方独特,改善心衰症状,抑制心室重构,气阳虚乏,脉络瘀阻,尿少水肿,络息成积 心室重构、心脏扩大,气虚不能运血,阳虚不能化水,“气分”（神经体液调节异常）,“水分” （
7、钠水滁留）,“血分” （血流动力学异常）,益气温阳 黄芪、附子、人参、桂枝,活血通络 丹参、红花,利水消肿葶苈子、泽泻、香加皮,标,本,兼治,强心、利尿、扩血管 缓解心慌气短、 不能平卧、尿少水肿症状,抑制RASS与交感神经 减少心室重构,与RASS、交感神经系统激活导致心室重构为慢性心衰病机新概念相吻合。,脉络学说指导 慢性心衰病机、有效组方及作用研究,在脉络学说指导下，提出慢性心衰“络息成积”的病机新概念，总结出“气血水同治分消” 遣药组方规律研制出芪苈强心胶囊。气分病变与神经体液调节异常高度相关；血分病变与血流动力学障碍及心室重构高度相关；水分病变与钠水潴留高度相关。芪苈强心不仅能强心、
8、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、减少心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长期预后。显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势,与洋地黄类药（地高辛）对照， 强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 （P0.05）,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),与速尿对照 利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01）,尿量,尿渗量,与雷米普利对照 抑制RAAS 明显抑制AngII （P 0.01）,芪苈强心治疗慢性心衰作用研究,与-受体阻滞剂美托洛尔对照， 抑制心室重构明显降低全心质量指数及脑钠肽水平（P 0.05）,通
9、 络 干 预,刘建勋, 等, 疑难病杂志,2007,6(3):141-143 宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810 李佳 等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172 李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-706,芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌激活 与速尿加重神经内分泌失调不同,南方医科大学附属南方医院，许顶立,慢性心衰,神经内分泌激活，AVP分泌增加,肾脏水通道蛋白过表达,促进集合道对水重吸收,尿量减少，尿渗量增加,水钠潴留,速尿,加重,改善,芪苈强心,抑制,改善,长期单纯利尿加重 神经内分泌失调,芪苈强心利尿的同时阻断 神经内分泌恶性循
10、环,吉林大学中日联谊医院心内科杨萍,通过抑制血管紧张素II转化生长因子1信号通路减少胶原合成，改善心室重构,降低血管紧张素II水平的表达，抑制心室重构,心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加（p0.001）； 与心衰对照组比较，三个治疗组均显著减低心衰鼠的Ang II的水平（P0.01）；大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显，差异有显著性（P0.01）；而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近，差异无显著性（P0.05）,吉林大学第三附属医院 杨萍.中国实验诊断学.2009，13（2）：170172.,（与雷米普利对照 ）,大剂量芪苈强心优于雷米普利（P0.01）,明显抑制血清中血管紧张素II
11、水平的表达,TGF-1 -actin,降低心脏梗塞区心肌的TGF-1 基因的表达,大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05）,*p0.05，* p0.01, * p0.001,吉林大学第三附属医院 杨萍.中国实验诊断学.2009，13（2）：170172.,与雷米普利对照 明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活,大剂量芪苈强心与雷米普利下调胶原的作用相当（P0.05）,collagen-I -actin,心肌胶原I含量,心肌胶原I基因表达,吉林大学第三附属医院 杨萍.中国实验诊断学.2009，13（2）：170172.,与雷米普利对照 降低心脏梗塞区心肌的胶原-I含量及基因表达,降低心肌基
12、质金属蛋白酶活性，抑制心室重构,梗死对照组,假手术组,芪苈强心组,廖玉华，中国分子心脏病学杂志. 2007，8（7）：201-204,芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P0.05 vs Sham。 # P0.05 vs MI,明显降低全心质量指数，减轻心室重构 降低脑钠肽(BNP)水平，干预神经内分泌激活 与受体阻滞剂美托洛尔对照,与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05；与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，p0.
13、05。,西安交通大学一附院马爱群教授,中国首个被国际权威杂志认可 具有免疫调节、抑制心室重构作用的复方中药,芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子的免疫调节结果显示 急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构 芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构 芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用,Xiao H,Liao YH,et al. Cell Immunol. 2009;260(1):51-5.,梗死组,芪苈组,假手术组,改善急性心梗大鼠心肌细胞炎症因子表达 减轻心肌炎症反应介导的心室重构,芪苈强心对MI后浸润心肌组织的淋巴细胞数无明显影响。 芪苈强心（免疫组化染色）显著降低
14、TNF-蛋白表达并增加IL-10蛋白表达。 心肌组织TNF-表达显著降低，IL-10表达显著增加，TNF-/ IL-10比值下降。,宋优,廖玉华等.中国免疫学杂志.2007,23:806-810,动物模型：小鼠压力超负荷：压力升高50mmHg2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭 干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（0.6g/Kg/D） 评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学,压力超负荷,小动物专用超声仪,芪苈强心早期干预研究设想 芪苈强心在高血压模型中的作用,复旦大学中山医院，邹云增,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡,复旦大学中山医院，邹云增,芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬,复
15、旦大学中山医院，邹云增,结 论,芪苈强心胶囊： 延缓压力超负荷后心室重构的发生； 保护压力超负荷后的心脏收缩功能； 减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡和自噬； 调节压力超负荷引起的炎症反应。,复旦大学中山医院，邹云增,芪苈强心治疗慢性心衰临床研究,组长单位: 中国中医研究院广安门医院 研究单位：天津中医学院第一附属医院天津中医学院第二附属医院湖北中医学院附属医院湖南中医学院第一附属医院长春中医学院附属医院河北医科大学第二医院 试验方法：随机双盲阳性药对照多中心临床试验 治疗方法：每次4粒，日3次，疗程4周 观察例数：二期临床221例，三期临床489例，共710例。,心功能疗效,心脏彩超射血分数
16、生活质量评分,明显提高心衰患者心脏射血分数，提高患者生活质量，疗效优于对照组（P0.05）。,芪苈强心治疗慢性心衰临床研究 随机双盲、双模拟、多中心,芪苈强心治疗慢性心力衰竭疗效的临床研究 观察指标：心功能疗效分析,治疗组和对照组显效率分别为45.8%和42.9%， 总有效率分别为83.3%和71.5%， 治疗组疗效高于对照组,辽宁省人民医院辽宁省心血管病医院，李占全,芪苈强心治疗慢性心力衰竭疗效的临床研究 观察指标： Lee氏心力衰竭计分疗效,治疗组和对照组显效率分别为41.7%和28.6%， 总有效率分别为87.5%和78.6%； 治疗组明显优于对照组（P0.05，P0.01）,根据Lee
17、氏心力衰竭计分系统对临床症状和体征进行计分 显效：治疗后积分减少75%；有效：治疗后积分减少在50%-75%； 无效：治疗后积分减少不足50%； 加重：治疗后积分超过治疗前积分。,辽宁省人民医院辽宁省心血管病医院，李占全,芪苈强心与扩心病大鼠心功能、血清因子的影响 体重、心重、心重/体重比值用心重/体重比值反应心室重构程度 心功能：LVEDD、LVESD、LVEF、FS BNP：血浆BNP被认为其增高水平与充血性心力衰竭的严重程度呈正相关。 用BNP评价DCM大鼠心衰程度。 TNF-：是一种促炎细胞因子，可以诱导心肌收缩功能紊乱及促进心肌细胞凋亡 ，进而加重心衰。用TNF-来评价DCM大鼠炎症
18、因子表达水平。李新立等.临床心血管病杂志，2010，26(2): 112-115,研究结果：心重、体重及其比值,表1：各组大鼠用药6周后重量的比较,与正常对照组比较：1)P0.001, 2) P0.05；与心肌病组比较：3)P0.05,表2：芪苈强心不同剂量用药6周后重量的比较,研究结果：心重、体重及其比值,与正常对照组比较，1)P0.001，2) P0.05；与心肌病组比较，3) P0.05；与低剂量组比较4)P0.001,研究结果：病理切片,正常对照组,芪苈强心高剂量组 中剂量组 低剂量组,心肌病组,美托洛尔组,研究总结：芪苈强心,芪苈强心治疗DCM大鼠6周后： 体重、心重显著增加，心重/
19、体重比值降低 改善心室重构 心脏超声：LVEF、FS明显改善(P0.05 ) 血清TNF-含量显著降低(P0.05) 心肌组织HE染色：心肌细胞为肿胀，少量炎细 胞浸润，未观察到坏死心肌,研究总结,芪苈强心具有增加体重，减轻心室重构，改善心功能的作用，且呈剂量依赖性；能够显著抑制炎性因子TNF-的表达。因此我们认为芪苈强心减轻炎细胞对心肌的损害，可能是发挥保护心功能、抑制心室重构、抗心力衰竭的作用机制之一。,美托洛尔也能明显改善体重以及心重，减轻心室重构，改善DCM大鼠心功能，降低升高的BNP 含量，对TNF-则无影响。,芪苈强心与美托洛尔减轻心室重构的作用相似,美托洛尔逆转无症状心脏收缩功能
20、障碍患者的左心室重构：琥珀酸美托洛尔控释片剂逆转心室重构（REVERT）试验,Circulation. 2007;116:49-56.,上市后临床再评价 芪苈强心治疗慢性心衰系统评价Meta分析,资料来源：国内外期刊发表的芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机对照临床 研究文章22篇，芪苈强心胶囊组782例，常规西药组583例 结果：临床有效率检验: OR =3.78 (P 0.01)，显效率: OR=1.98, (P 0.01) 左室射血分数(LVEF)：WMD（fixed）=5.04,(P 0.01)左室舒张末期内径(LVEDd)：WMD（fixed）=-1.49,(P 0.05)每博量：WMD（
21、fixed）=3.92,(P 0.01)6min步行距离：WMD（fixed）=33.48,(P 0.01) 报道未发现芪苈强心胶囊明显副作用。 结论：现有证据提示加服芪苈强心胶囊与单纯常规西药治疗疗效相似, 且耐受性好、不良反应轻。,中山大学，何穗智,43,芪苈强心的临床应用范围,适用于高血压、冠心病引起的慢性心力衰竭； 慢性心衰急性发作时配合标准化治疗更能明显改善心衰症状； 慢性心衰病情稳定后的维持治疗，改善患者的生活质量及长期预后； 芪苈强心无-受体阻滞剂、ACE-I治疗心衰的禁忌症及使用过程中出现的毒副作用;凡服用B-受体阻滞剂，ACEI患者，症状改善不明显者；或不能耐受上述药物者，均
22、可服用芪苈强心； 芪苈强心具有良好的利尿作用，无利尿剂的肾毒性及出现的水、电解质代谢紊乱。适用于不能耐受大剂量利尿剂的心衰患者及出现利尿剂抵抗的心衰患者；适用于长期应用利尿剂出现的水、电解质代谢紊乱的心衰患者；无肾毒性，适宜慢性心衰患者长期服用。 慢性心衰的各个阶段均可应用。,阶段A,阶段B,阶段C,阶段D,心衰高危患者 无结构性心脏病变 无心衰症状,有结构性心脏病变 无心衰症状或体征,有结构性心脏病变 既往或现在有心衰症状,顽固性心衰，需要特殊干预,静息时有顽固的心衰症状,芪苈强心标本兼治、多环节、多途径、多方位治疗优势 适用于慢性心衰的各个阶段 联合标准化治疗更有效,干预神经内分泌激活,减
23、少心室重构,Therapy for Heart Failure,Symptoms(functional improvement): Relieve congestion, improve LV emptyingDiuretics InotropesVasodilators Resynchronization Progression(structural improvement): Slow LV remodelingACE inhibitors Aldosterine inhibitorsBeta blockers CRTARBs ? Ventricular restraintISDN/hyd
24、ralazine ? LVADS? 祖国医学 Prevent Sudden Death (electrical):ICDProf Jay Cohn USA,A randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial: treating chronic heart failure with QLQX capsule中华医学会心血管病学分会心衰学组牵头实施 高润霖院士 张伯礼院士 黄 峻院长,芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验,干预方案,慢性心衰标准化治疗: RAS(ACEI/ARB/醛固酮拮抗剂）BB洋地黄利尿剂 芪苈强心/安慰剂胶囊 1次4粒，3次/日, 连服6个月 停用其它中药,流程图,Screening,Treatment,1,2,3,4,RANDOMISATION,Visit,Time(week),Dietary lead-in,芪苈强心4粒/次 Tid,安慰剂 4粒/次 Tid,-2,0,12,24,n=678,n=678,Thanks！,
