1、朱新宇教授 山西医科大学第一医院感染病科教授，硕士生导师。山西医学会感染病学专业常务委员、山西省医师协会感染病分会常务委员。临床肝胆病杂志审稿专家。,合理使用抗生素,山西医科大学第一医院朱新宇,病例,2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果因为他有一个特别的生活习惯。,病例,患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。,思考：1、谁
2、应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？,现状,抗菌药物耐药成为全球性问题。2011年，WHO确定的世界卫生日的主题是“抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。媒体关注中国抗菌药物使用情况。2010年，一篇题为国人吃抗生素是美国人的十倍的报道被媒体疯狂转载，引起中央领导高度重视；英国每日电讯报曾报道“中国医院6成住院病人都发抗生素” 。,一、概念,抗生素抗菌药物,抗生素（antibiotics）以前被称为抗菌素，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常
3、用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。目前已知天然抗生素不下万种。,抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。抗菌药物在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。,二、抗菌药分类及机制简介,天然PG、PV青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA广谱：AMO、PIP强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶四代:头孢匹罗头霉素类:头孢西丁非典型 碳青霉烯类:亚胺培南-内酰胺类
4、 单环类:氨曲南氧头孢烯类：噻吗灵与酶抑制剂的复合剂,（一)-内酰胺类,细菌细胞,PBPs 参予细菌细胞壁的合成,细胞膜,细胞壁,细胞浆,3,PBP,PBP,4,5,1,2,细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在,5,1、青霉素类, 天然青霉素(1940年) 耐酶青霉素(甲氧青霉素 苯唑青霉素) 广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林) 抗革兰氏阴性杆菌青霉素(福米西林、替莫西林),第一代头孢菌素类,头孢唑林（先锋5号）头孢拉定（先锋6号）头孢氨苄（先锋4号、口服）,第二代头孢菌素类,头孢呋辛酯（西力欣，力复乐）头孢克洛 （希克劳，可福乐）,第三代头孢菌素
5、,敏感菌 排泄通道 半衰期,头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%） 1.3h (凯福隆）,头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.9h （复达欣）,头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h （先锋必）,头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h （罗氏芬）,第三代头孢菌素,促进巨噬细胞杀菌功能 体内杀菌活性强于体外(细胞免疫 ),头孢地嗪（莫敌）,头孢布烯（先力滕）,一日单剂（0.4），口服PAE(post-antibiotic effect),第四代头孢菌素类,头孢匹罗头孢吡肟,头孢菌素类比较,第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 不稳定部分G （流感杆
6、菌、肺炎杆菌）,抗 菌 谱,酶稳定性,第二代 G+ G 稳定性（流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）,第三代 G 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定G+,第四代 G+ G 稳定,3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂3种-内酰胺酶抑制剂的区别抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 葡萄球菌产生青霉素酶 + + + 转移性-内酰胺酶 + + + 染色体介导头孢菌素酶 + - - 超广谱酶（ESBLs） + + +,3、与内酰胺酶抑制剂的合剂,药物 比例 主要针对致病菌,阿莫西林-克拉维酸(氨美丁) 5:12:1 流感杆菌、肺炎球菌卡他莫拉菌、金葡菌肠杆菌科、厌氧菌等,氨苄青霉素-舒巴坦(优立新) 2:1 同上,
7、替卡西林-克拉维酸(特美丁) 30:115:1 肠杆菌科、铜绿假单胞菌、厌氧菌,哌拉西林-他唑巴坦(特治星) 16:18:1 同上,先锋必-舒巴坦（舒谱深） 2:11:1 同上,4、碳青酶烯类,泰能（亚胺培南-西司他丁）帕尼培南（克倍宁）美罗培南,5、其它-内酰胺类,头霉素类（头孢西丁） 单环霉素类（氨曲南）,（二）多肽类,强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B 、替考拉宁,稳可信 抗菌作用机制,PBP,细胞膜,糖,转肽交叉连结,合成中的粘肽连,万古霉素,转糖作用被阻止,阻断交叉连结,稳可信(万古霉素)的杀菌机制与PBP无关
8、,（三）氨基糖苷类,水溶性好，稳定抗菌谱广，PAE明显对厌氧菌天然耐药疗效毒性指数低，肾毒性和耳毒性一般联合用药,特点,（三）氨基糖苷类,链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那霉素）奈替米星（力确新）抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性,（四）大环内酯及林可酰胺类,抗菌谱主要为 需氧G+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等） 组织浓度血药浓度，胞内胞外 对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用,（四）大环内酯及林可酰胺类,红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素 大多肝浓缩，由胆道排出 作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成 不宜与氯霉素、林可霉素合用
9、,（五）喹诺酮类,口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制,喹诺酮类药物分类及作用,（五）喹诺酮类,有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严重 孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量 不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高 对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）,存在问题：,恶唑烷酮类 利奈唑胺 窄谱，抑菌剂，可透过血脑屏障 。 环酯肽类 达托霉素窄谱，杀菌剂, 适应症：G+菌血流感染、SSSI 甘酰胺菌素类 替加环素广谱，杀菌剂，肺炎、腹腔感染、
10、SSSI 链阳菌素类 Synercid(奎奴普丁-达福普汀) 窄谱，抑菌剂（耐万古霉素肠球菌）,几种较新的抗菌药物,（六）抗真菌类,机制是直接损伤真菌的细胞壁及细胞膜，使其通透性发生改变,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇 多烯 氮唑类,真菌细胞膜 磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D
11、-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂,细胞核,棘白菌素类,抗真菌药的作用机制,抗真菌药的研发、上市,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,Year,临床常用抗真菌药物,特比萘芬,丙烯胺类,卡泊芬净、米卡芬净,棘白菌素类,氟胞嘧啶,嘧啶类,伏立康唑 泊沙康唑,新一代,氟康唑 伊曲康唑,第三代,酮康唑,第二代,三唑类,咪康唑,第一代,咪唑类,吡咯类,合成抗真菌药,两性霉素B及其含脂复合制剂,多烯类,抗真菌抗生素,代表药物,分类,抗菌药物及作用机制,三、细菌耐药-全球性难题
12、,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpC 诱导性 -内酰胺酶（G-）,四、抗菌药的合理使用,1、应用适应证确定的细菌或真菌感染，避免“保驾” 2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用,四、抗菌药的合理使用,3、设计给药方案和剂量血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺
13、酮类多12h给药一次药物毒性作用与血药浓度,四、抗菌药的合理使用, 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略,4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗,青霉素 头孢霉素(1.2) 新喹诺酮类 大环内酯类,肺炎球菌,嗜血杆菌,大肠、肺克,绿脓杆菌,厌氧菌,支原体等,嗜麦芽菌,病 原 菌,头孢菌素 喹诺酮类 大环内酯,2、3代头孢 氨基糖苷 酶抑剂合剂,复达兴、特治星、 先锋必、特美丁、 哌拉西林、,青霉素/复合甲硝唑林可霉素碳青酶烯四代喹诺酮,大环内酯利福平喹诺酮类,喹诺酮类磺胺类酶抑剂合剂如特美丁,五、不合理使用抗生素,对于临床医生的潜在威胁
14、： 病人治疗失败的可能性明显增加 病人病情的延误、可能出现并发症 病程延长，导致经济上的损失 整体病房由于耐药菌株的存在，抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降 药敏监测的耐药数据增加，给临床造成选择的压力 不规范用药易所造成的医疗纠纷。,为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷 必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱,合适的病人（right patients） 合适的时机（right time） 合适的药物（right antibiotics）,抗生素的合理应用,抗菌药物合理使用目标, safety 安全 efficacy 有效 economic 价廉 Convenienc
15、e 方便,抗菌药物的应用原则（一）,严格掌握抗菌药物的使用指征，确立病原诊断；未知病原学及药敏结果时，根据经验选药，获取药敏结果出后根据临床治疗效果调整。,确立病原学是合理应用抗生素、取得满意疗效的 最具意义的技术手段 尽量用药前做！,抗菌药物的应用原则（二）,充分了解本医疗机构所处地域感染性疾病特点和流行趋势，掌握本医疗机构内病原微生物分布及对抗生素敏感性特征；作为经验性使用抗生素的重要参考,抗菌药物的应用原则（三）,注意明确基础疾病的诊断，警惕常引起发热的风湿免疫性疾病、血液系统疾病等。,“发热” “细菌感染” 抗生素,避免“添油战术”或“地毯式轰炸”,抗菌药物的应用原则（四）,熟悉各种抗生素的适应症、抗菌谱、毒副作用。严格把握联合使用抗生素的指征适应证(1) 病原未明的严重感染（细菌真菌混合等）(2) 单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 （败血症，重症胰腺炎）(3) 需要长期用药易产生耐药者（结核）(4) 减轻药物的毒副作用（隐球菌脑膜炎）抗菌药物的联合应用必需是协同和累加。,存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步，合理的使用才能保证临床疗效,
