1、2019/7/28,Dr.HU Bijie,1,抗细菌感染基础知识,2019/7/28,Dr.HU Bijie,2,抗菌药物常见类型,l 青霉素类 l 头孢菌素类 l 其它内酰胺类 l 氨基糖苷类 l 大环内酯类 l 喹诺酮类 l 林可霉素和克林霉素 l 多肽类 l 其它抗菌药物,2019/7/28,Dr.HU Bijie,3,-内酰胺类种类,青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰类,2019/7/28,Dr.HU Bijie,4,内酰胺类作用机制,通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（PBPs），与-内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁合成代谢，
2、使细菌形态变化而溶解死亡,青霉素特点,繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广 毒性低 对敏感菌疗效肯定 价廉,2019/7/28,Dr.HU Bijie,6,青霉素类,1.不耐酶: 青霉素G,普青,苄星青,青霉素V 2.耐酶: 苯唑西林,甲氧,奈夫,氯唑,双氯 3.广谱,不抗绿脓: 氨苄西林,阿莫西林,弗莱莫星 4.广谱,抗绿脓： 羧基类 替卡西林 ,羧苄,磺苄 脲基类哌拉西林,阿洛,美洛,呋苄,阿帕 5.抗革兰阴性杆菌: 美西林,匹美,替莫,2019/7/28,Dr.HU Bijie,7,耐酶青霉素,抗菌特性： 对产青霉素酶的金葡菌作用较好 对肺炎球菌、链球菌属、脑膜炎球菌和对青霉素敏感的葡萄球
3、菌抗菌作用较青霉素为差 肠球菌和革兰阴性杆菌对其耐药 抗菌活性：苯唑西林较甲氧西林强11倍,头孢菌素特点,具有青霉素类优良属性 （繁殖期杀菌剂，水溶性好，组织分布广，毒性低） 广谱、覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 副反应少,2019/7/28,Dr.HU Bijie,9,头孢菌素类,1.第一代头孢菌素 噻吩,唑啉,拉定,氨苄 2.第二代头孢菌素 克罗,呋肟,丙烯,孟多,替安 3.第三代头孢菌素 a.抗绿脓 哌酮,他啶 b.注射用 噻肟,唑肟,甲肟,地嗪,曲松 c.口服用 克肟,他美脂,特仑酯,地尼 4.第四代头孢菌素吡肟,匹罗,2019/7/28,Dr.HU Bijie,10,第一代头孢菌素,对青
4、霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的内酰胺酶所水解 主要用于产青霉素酶金葡菌菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠，肺克，奇变等）,头孢噻吩,头孢唑啉,头孢拉定,头孢氨苄,2019/7/28,Dr.HU Bijie,11,第二代头孢菌素,对革兰阳性球菌活性（葡萄球菌）较一代差； 对流感杆菌和淋球菌所产的内酰胺酶稳定； 对肠球菌和李斯特菌耐药； 对革兰阴性杆菌敏感谱扩大： 敏感：大肠杆菌、肺炎杆菌、奇变杆菌、普鲁菲登菌； 部分敏感：普变杆菌、肠杆菌属、沙门菌、枸橼酸菌 耐药：沙雷菌（大多），绿脓杆菌和不动杆菌完全耐药,头孢克罗,头孢呋肟,头孢丙烯,头孢孟多,头孢替安,G 一代二代三代
5、 G 一代二代三代,2019/7/28,Dr.HU Bijie,12,第三代头孢菌素,对金葡菌较第一代差，MRSA和肠球菌耐药，溶链、肺炎球菌、流感杆菌和奈瑟菌对其高度敏感 对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对绿脓杆菌有作用，但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属和沙雷菌属的某些菌株常耐药 组织分布好，脑脊液浓度高，部分品种胆汁浓度高，半减期相对延长,a.抗绿脓 头孢哌酮,头孢他啶 b.注射用 头孢噻肟,头孢曲松,唑肟,甲肟,地嗪 c.口服用 头孢克肟,头孢他美脂,头孢地尼,2019/7/28,Dr.HU Bijie,13,第四代头孢菌素,与内酰胺酶的亲和力更低 对某些染色体介导内酰胺酶较第三代
6、稳定 对细菌细胞膜的穿透性更强 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强,头孢吡肟（马斯平）,2019/7/28,Dr.HU Bijie,14,其他内酰胺类抗菌药物,1.单环类（单胺菌素类）氨曲南,卡芦莫南 2.头霉素头孢西丁,头孢美唑，头孢替安 3.碳青霉烯类亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,欧他培南 4.与内酰胺酶抑制剂的复合制剂 舒巴坦(青霉烷砜):氨苄西林,头孢哌酮 克拉维酸(棒酸):阿莫西林,替卡西林 他唑巴坦:哌拉西林（特治星） 5.氧头孢烯类,2019/7/28,Dr.HU Bijie,15,碳青霉烯类,亚胺培南（imipenem） 亚胺培南为硫霉素的脒基衍生物抗菌谱
7、极广，抗菌活性甚强，对G菌、G菌、需氧菌和厌氧菌皆有良好抗菌活性； 嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药； 临床上亚胺配南与等量人类肾去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin，无抗菌作用）（泰能）合用可阻断本品在肾脏的代谢，增加尿道原形药物浓度，并消除其单用可能产生的肾毒性,内酰胺类 + 酶抑制剂,氨苄西林舒巴坦 优立新 阿莫西林克拉维酸 安美汀 替卡西林克拉维酸 特美汀 头孢哌酮舒巴坦 舒普深 哌拉西林他唑巴坦 特治新（TAZOCIN ）,-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，即作用有限。有些细菌产生大量的广谱酶，TEM酶和S
8、HV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在,2019/7/28,Dr.HU Bijie,17,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,王睿, 等. -内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10,注：高+；较高+；中等；+；低+,2019/7/28,Dr.HU Bijie,18,氨基糖苷类特点,作用于核糖体，抑制蛋白质合成。静止期杀菌剂，杀菌完全 浓度依赖，对金葡、肺克、绿脓的PAE达48h 水溶性好，性质稳定。碱性环境中抗菌活性较强 耐药机制主要为产生钝化酶或渗透性改变。耐钝化酶品种耐药率低 口服不吸收，蛋白结合率低，血中半减期为23h 入内耳淋巴液半减期1112h，耳、肾毒性 价格
9、便宜,2019/7/28,Dr.HU Bijie,19,氨基糖苷类抗菌谱,对革兰阴性杆菌包括沙雷菌、克雷伯杆菌、产气杆菌、绿脓杆菌等有强大抗菌活性 革兰阳性球菌：对金葡菌或表葡菌具抗菌作用。对各组链球菌作用较弱。肠球菌属、G球菌及厌氧菌多耐药 部分对结核和非典型分支杆菌有抗菌作用。 大观霉素对淋病奈瑟菌感染有效 巴龙霉素对肠阿米巴和隐孢子虫作用较强,氟喹诺酮类药物特点,广谱、G为主，衣原体、支原体等胞内菌 杀菌剂，作用于DNA旋转酶，杀菌快速，有抗生素后作用 口服生物利用度高，分布广，半减期较长 在组织中的药物浓度高，胞内穿透力强 小儿、孕妇不宜 细菌耐药快、交叉耐药,2019/7/28,Dr
10、.HU Bijie,21,喹诺酮类,第一代喹诺酮：奈啶酸1962 第二代喹诺酮：吡哌酸1974 第三代喹诺酮： 诺氟沙星1979，培氟沙星，依诺沙星 氧氟沙星1985 ，环丙沙星，氨氟沙星 新一代（第四代）喹诺酮：左氧氟沙星1993 ，司帕沙星，格帕沙星, 曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星,2019/7/28,Dr.HU Bijie,22,喹诺酮类药物抗菌谱,对G杆菌（肠杆菌科、流感杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌）活性以环丙沙星为最高，其次为左氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星，诺氟沙星、依诺沙星抗菌活性较上述低。 对阳性菌的抗菌活性较差，其中以左氟沙星和氧氟沙星较高。新一代则有明显改善 氧氟沙星和环
11、丙沙星对结核分支杆菌和其它分支杆菌等具有一定抗菌作用，对砂眼衣原体、肺炎衣原体、解脲支原体和人型支原体有较好的作用。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,23,多肽类抗生素,作用机制：抑制细胞壁蛋白质合成，对胞浆RNA亦有作用 主要种类：万古霉素与去甲万古霉素替考拉宁（壁霉素）多粘菌素B和E杆菌肽,2019/7/28,Dr.HU Bijie,24,万古和去甲万古霉素 对各种革兰阳性球菌与阳性杆菌具有强大的抗菌作用，MRSA、MRSE和肠球菌对本品敏感。属快效杀菌剂，作用于细胞壁，抑制细胞壁蛋白质的合成，体外或体内细菌对本品不易产生耐药性。 替考拉宁 抗菌谱类似万古霉素，抗菌活性强于万古
12、霉素。对G菌包括需氧菌和厌氧菌有强大的抗菌作用，耳肾毒性明显少于万古霉素。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,25,抗菌药物的临床应用,抗菌药物的应用目的 预防，治疗 抗菌药物的品种选择 目标性和经验性 抗菌药物的使用方法 局部与全身（口服，肌注，静脉） 单用与联合 疗程 特殊人群中的应用 抗菌治疗的策略 序贯治疗，逐步升级与降阶梯治疗，轮换用药,2019/7/28,Dr.HU Bijie,26,合理地使用抗生素原则,1、抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱的，能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的就不用联合 2、病毒性感染或病毒感染可能性较大的患者，一般不使用抗生素。对发热原因不
13、明，且无可疑细菌感染征象者，不宜使用抗生素。对病情严重或细菌性感染不能排除者，可针对性地选用抗生素，并密切注意病情变化，一旦确认为非细菌性感染者，应立即停用抗生素。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,27,3、对重症细菌感染、医院感染或难治性感染，应力争采集标本进行细菌培养和体外药敏试验。根据细菌学检查结果，结合临床选用敏感的抗生素。 4、要避免外用青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素；对眼科、耳鼻喉科、外科、妇产科及皮肤科使用的外用抗生素也应严格管理，掌握适应症。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,28,5、细菌性感染所致发热，经抗生素治疗体温正常、主要症状消失后，要及
14、时停用抗生素。明确诊断的急性细菌性感染，在使用某种抗生素72小时后，临床效果不明显，或病情加重者，应分析原因，根据细菌培养及药敏试验结果，改用其它敏感的药物。 6、一般情况不要因预防目的而使用抗生素，特别是广谱抗生素。围术期抗菌药物使用的时间不要过长，不要过分依赖抗菌药物。 7、预防和减少抗生素的毒副作用，要注意剂量和疗程，避免产生耐药菌株，同时要密切注意病人体内正常菌群失调，以免因此而诱发二重感染。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,29,抗生素合理使用的难点,病原体检测需要时间 有些病原体常规方法难以检测 尚未认识的病原体 与感染具有相似表现的非感染性疾病很多 引起某部位感染的病
15、原体种类繁多，病原谱可变迁 不同宿主的常见病原谱可有显著差别 大量病原体的耐药性在变迁，且有地区差异 抗菌药物体内药动学、药效学，组织渗透与局部浓度 药物选择品种多，各有不同特点 细菌生物膜，微生态平衡，诱发耐药菌的社会负担,2019/7/28,Dr.HU Bijie,30,外科围术期抗生素使用问题,围术期抗生素应用究竟有无作用? 什么时候开始用药? 抗生素种类选择? 使用单次还是多次? 采用怎样的给药途径？,2019/7/28,Dr.HU Bijie,31,抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时,The timing of prophylactic administration of
16、antibiotics and the risk of surgical-wound infection Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286 2847例选择性清洁或清洁污染切口,2019/7/28,Dr.HU Bijie,32,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染，最可能的致病菌 本地区及所在医院细菌的耐药性动态 所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效 抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度 是否已用过抗菌药物，无效的原因 是否存在免疫功能低下 有无肝、肾功能减退,2019/7/28,Dr.HU Bijie,33,抗菌药物联合应用
17、指征,病因未明的严重感染 单一抗菌药物难以控制的混合感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 联合用药可显著增加抗菌作用(顽固感染) 感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎) 较长期用药细菌易产生耐药,2019/7/28,Dr.HU Bijie,34,复杂的感染病症与病原菌种类 不断加重的耐药特性 为数众多的可选药物品种,正确选用抗感染药物已日渐困难,2019/7/28,Dr.HU Bijie,35,抗菌药物给药疗程,轻、中度社区肺炎 体温正常后3天 医院感染或G杆菌肺炎 约12周 金葡菌或免疫抑制肺炎 2周 吸入性肺炎，肺脓肿，真菌 数周数月,2019/7/28,Dr.HU Bijie,36,抗
18、菌药物给药方法与剂量,给药途径 给药间隔 给药剂量,2019/7/28,Dr.HU Bijie,37,药代动力学概念,2019/7/28,Dr.HU Bijie,38,临床疗效的PK/PD 标记参数,Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.,Cmin (谷值),半衰期,AUC,高于MIC时间,时间,血清浓度,Cmax (峰值),AUC24 MIC,Cmax,MIC,or,2019/7/28,Dr.HU Bijie,39,时间依赖型抗生素：PK/P
19、D -内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间。,即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。,TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,40,Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995,抗菌药物发挥作用所必需的 Time above MIC,给药间隔的多少%合适？, BA （%）,2019/7/28,Dr.HU Bijie,41,%TMIC的最大化,增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间 或持续给药
20、,选择充足的用量：安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,2019/7/28,Dr.HU Bijie,42,浓度依赖型抗生素： -氨基糖苷类、喹诺酮类,决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC24/MIC),目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。,实验和临床资料显示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株。,2019/7/28,Dr.HU Bijie,43,对付MDR 绿脓，延长给药效果,+ 8.9,81.3,72.4,哌拉西林/三唑巴坦
21、 4.5g q6h,+ 24.3,80.7,56.4,哌拉西林/三唑巴坦 4.5g q8h,+ 5.0,88.1,84.1,美罗培南 2g q8h,+6.7,83.8,77.1,美罗培南 1g q8h,+ 2.7,72.0,69.3,亚安培南 1g q8h,+ 4.8,79.2,74.4,头孢吡肟 2g q8h,+ 4.1,71.2,67.1,Cefepime 1g q8h,延长输注*,30-minute 输注,杀菌累计分数(%),杀菌累计分数(CFR，%),抗生素方案,* Simulated 3 hour infusions for imipenem and meropenem, 4 hou
22、r infusions for cefepime and piperacillin/tazobactam Bactericidal target = 40% fTMIC for the carbapenems, 50% fTMIC for cefepime and piperacillin/tazobactam 5000 subject Monte Carlo simulation versus 180 Pseudomonas aeruginosa isolated from Hungary,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438.,头孢吡肟,2019/7/28,Dr.HU Bijie,44,持续静脉点滴,间断静脉点滴,P 值,Grant EM et al. Pharmacotherapy. 2002;22:471483,哌拉西林/三唑巴坦 间断 vs. 持续给药: 临床疗效比较,
