1、择泰（唑来膦酸）北京诺华制药有限公司肿瘤药品事业部销售总监胡瑞武对外宣布，由诺华公司研制的有效治疗实体瘤骨转移的新药择泰（唑来膦酸）正式在中国上市。广州中山肿瘤医院管忠震教授称，择泰是治疗恶性肿瘤骨转移药物的最新代表，有助于完全实现减轻肿瘤骨转移患者疼痛、恢复功能、提高生活质量和延长生命的目标。 骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一。在肿瘤病人中大约有 10%-20%会发生骨转移。骨转移会引起骨痛、骨折、高钙血症、脊髓压迫以至截瘫。对骨转移患者在临床上除了常规的化疗、放疗和同位素治疗外，也采用其他药物治疗,诺华公司研制的帕米膦酸二钠是现有治疗骨转移的标准药物。 诺华公司在帕米膦酸二钠基础上进行研
2、究开发，1987 年，诺华科学家在实验室里发现了择泰这种新型的化学物质,其强度是帕米膦酸二钠的 850 倍，这个结果使择泰很快在 1993年被应用于人体试验。2002 年，择泰在美国、欧盟和瑞士通过上市申请，适应症是治疗由肿瘤引起的高钙血症，以及实体瘤和多发性骨髓瘤所导致的骨转移。大量循证医学试验证实，择泰对于高钙血症、乳腺癌和多发性骨髓瘤、肺癌和其他实体瘤、前列腺瘤的骨转移等症具有显著疗效。择泰因此被美国 FDA 批准为唯一对所有实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移有效的双磷酸盐类药物，并具有给药方便的特点（静脉注射时间 15 分钟，其它同类产品的输液时间在 2 小时以上） 。目前择泰已经在全球 12
3、0 个国家上市和销售，全球每年销量达10 亿美元，已有 100 万病人使用过择泰。 择泰说明书： 商品名：择泰 Zometa 通用名：唑来膦酸 Zoledronic acid 药物分类：影响骨代谢的药物 性状:唑来膦酸的化学名为 ：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)- 亚乙基 -1,1-二磷酸一水化物，分子式 ：C5H10N2O7P2H2O，分子量 ：290.11。本品为白色冻干粉。 药理作用: 唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨
4、吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。 临床研究 与帕米磷酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸 4 mg 组给药 10 天后的完全缓解率是 88.4%，唑来膦酸8mg 组为 86.7%，帕米磷酸组为 69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸 8 mg 组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用本品，有一半的病例在给药后 4 天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是 30-40 天，而帕米磷酸组为 20-22 天。血钙重又升高
5、的患者（2.9 mmol/L）再次治疗的缓解率( 完全缓解率) 为 52%，只对 8 mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与 4 mg 剂量组进行比较，所以 8 mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。 药代动力学 分布 ：在初始 24 小时内，给药量的 4418%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。 唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为 22%） ，而且不依赖于唑来膦酸的浓度。 将注射时间从 5 分钟增加到 15 分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了 30%，但对AUC 没有影响。 与其它二磷酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。 代谢 ：
6、唑来膦酸在体外不抑制人 P450 酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t）至少为 167 小时。全身的清除率是5.62.5 升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。 消除 ：静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除 ：以 0.23 小时（t）的半衰期从全身循环中快速二相消除 ；1.75 小时（t） ，然后是一个长期消除阶段。 特殊临床状态下的药代动力学 ：高钙血症患者 - 没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。 肝功能不全患者 - 没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人 P450
7、酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量 3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。 肾功能不全患者 - 没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。 适应症:用于恶性肿瘤引起的高钙血症（ HCM） 。 用法用量: 成人和老年人 对于 HCM 患者（白蛋白修正的血清钙 (greater than or equal to)3.0 mmol/L 或 12 mg/dl） ，推荐剂量为 4 mg，用 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖溶液 100 mL 稀释，进行不少于 15 分钟静脉输注。 白蛋白修正的血清钙（ mg/dL）=患者血钙（ mg/dL）+0.8中位血清白蛋白（g/L）
8、-患者血清白蛋白（g/L）。给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持 2 L/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过 4 mg。 再次治疗 血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的（只出现在 8 mg 剂量组中） 。再次治疗必须与前一次至少相隔 7-10 天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。 肾功能不全患者 到目前为止的研究表明，对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间（血清肌酐10%，常见 ：1%-0.1%-0.01%-400 umol/L 或 4.5 mg/dl） ，建议此类患者不使用本品，除非利大于弊。
9、 需要再次使用本品的患者，治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估，判断一下益处是否大于风险。 由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限，因此，没有对此类患者有特别的建议。 对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。 孕妇及哺乳期妇女用药 怀孕 ：在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验，所以，怀孕期不应使用本品，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。 哺乳 ：二磷酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛
10、奶中以二磷酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用本品。 儿童用药:尚不清楚。 药物相互作用 临床研究表明，本品与常用的抑制细胞生长药物（如利尿药、抗生素和止痛药等）同时用药时未发现明显的相互作用。 没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于二磷酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用，从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。另外，在治疗过程中也应注意低血镁的发生。 本品不得与含钙溶液配伍使用，应与其它药品分开进行单次静脉输注。 药物过量 应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸
