1、项目名称： 方剂配伍规律研究首席科学家： 张伯礼 天津中医学院起止年限：依托部门： 国家中医药管理局一、研究内容本项目将中药领域科学前沿问题与核心技术创建相结合，在中医药理论的指导下，运用复杂性科学研究方法，研究中药体内过 程及作用模式，改 变传统的以经验为主的中药研发模式， 创新研究中药有效组分配伍优化设计方法学，构建创制现代中药的理论基础和技术支撑。1.饮片配伍和组分配伍相关性研究。基于传统中药饮片药性与功效研究基础上，以活血化瘀中药研究为 示范，探 讨中药组分药性与 饮片药性的关系，研究中药组分的药性表征方式，研究揭示组分配伍与饮片配伍的内在联系，探索构建组分配伍相关理论研究方法学。2.
2、中药组分配伍优化设计方法基础研究。以复方丹参方及参麦方等复方中药为具体研究对象，以中药活性 组分为先导，基于 组效关系，建立中药组分配伍优化计算方法学，发展形成计 算机辅助中药组分配伍优化设计方法学。3.中药组分配伍体内过程研究。主要围绕中药组分配伍吸收规律、体内药动过程和药效相关性、中药组 分体内过程分析方法等开展研究。4. 中药组分配伍作用模式的基础研究。主要包括中药组分配伍组效关系、时效关系研究，组分配伍与作用模式，组分配伍多靶效 应的机制基础研究，同 时进行相关方法研究。5.冠心号基因水平配伍规律研究。主要进行冠心号不同配伍对基因与蛋白表达谱研究，辨明方剂药 效物质与基因表达差异的相关
3、性及其对基因表达、蛋白调控的影响。构建基于基因和蛋白水平的方剂配伍的网络调节模式，基本阐明基于基因水平的冠心号配伍规律。6.基于体内直接作用物质的类方配伍研究。评价茵陈蒿汤及其类方体内直接作用物质及质、量变化规律，即从体内直接作用物质运动（产生、代 谢、量变）层面阐明方剂配伍的科学内涵。二、预期目标（一）总体目标:研究构建中药组分配伍的理论基础，发展形成以组效关系辨识为核心的技术体系， 创立中药组分配伍 优化设计理论及方法学,揭示中药组分配伍的生物效应及体内过程机理，为现 代中药创制提供理论基础和技术方法学。以经典方剂为示范，以体内过程为重点，多层次揭示方剂配伍 规律及科学内涵。（二）预期目标
4、：（1）在理论创新及方法学研究方面：提出中药组分配伍优化设计理念、发展形成以组分配伍创制现代中药的新模式，建立中药物质基础与药效相关性辨识方法学、中药作用模式和中 药体内过程研究方法学。（2）在核心技术研发方面：创建计算机辅助中药组分配伍优化设计技术、中药有效组分制备技术、中 药组分体内过程分析技术等系列化新技术。（3）运用基因组学、蛋白质组学技术，揭示冠心 号主要药效分子靶标，构建基于基因和蛋白水平的方剂配伍调节模式理论，建立方剂复杂组效关系与配伍规律的研究技术。（4）阐明茵陈蒿汤及相关类方的药效物质基础，揭示茵陈蒿汤及相关类方配伍的微观物质基础和机制。 发现新的药效物质或新活性成分 10
5、个，创制以有效成分为原料的现代中药产品 13 个。（3）在人才培养方面：培养一批高水平中药学科带头人，培养博士后、博士研究生 70 名。（4）在研究成果方面：发表研究论文 152 篇，其中被 SCI、EI、ISTP 三大检索系统收录论文 62 篇以上，申 报发明专利 14 项。出版专著 3 部。三、研究方案(一)学术思路及子 课题设置的思路瞄准现代中药研究领域学术制高点，依托已完成的 973 项目“ 方剂关鍵科学问题研究”工作基 础和优势 ，选择复方丹参方、参麦方等作为模型药物，以“组分配伍”为切入点， 围绕中药有效组分配伍理论的构建，充分利用研究人员技术特长上的互补性，发挥多学科的交叉和合作
6、，从方 剂中 药组分标准化、 组分配伍的药物设计方法、中药组效关系、中药组分配伍作用模式、中药组分配伍体内过程等方面进行系统研究，最终 达到提炼 “组分配伍创 制中成药相关理论”的目标。该项目关联各课题的中心是“中药组分配伍” 。其中，课题 24 主要从不同层次研究组分配伍设计方法、作用模式及体内过程，课题 1 则是在课题 13 研究基础上进行中药组分配伍与饮片配伍相关性研究。中 药 组 分 配 伍(课 题 4)中 药 组 分 配 伍 的 理 论 框 架 和 技 术 体 系药 效 评 价数 据 库复 杂 组 效 关系 辨 析 方 法(课 题 1)中 药 组 分 信息 数 据 库 离 体 、 细
7、 胞组 分 和 效 应时 间 效 应(课 题 2)整 体 动 物 药 动 学 特 征 及 其与 药 效 的 相 关 性组 分 体 内 消 除 过 程及 代 谢 相 关(课 题 3)组 分 吸 收 规 律课 题 设 置组 分 配 伍作 用 模 式 组 分 体 内 分 析 方 法 优 化 设 计虚 拟 筛 选（二）技术路线有效组分发现方法学各有效组分分析检测否 是有效组分复方丹参方等模型药（三）可行性分析1较好的前期工作基础近 5 年 973 项目方剂关键科学问题研究积累了丰富的经验，为此项研究奠定药效指标测定（体外模型）复杂体系辨识因果关系发现有效组分组方配伍优化方法学新的配伍优化组分配伍 虚拟
8、筛选活性预测模型 整体药效研究细胞水平研究分子水平研究分析鉴定组织器官水平研究组效关系辨识方法学作用模式研究方法学体内过程研究体内浓度水平体内消除过程代谢过程组分吸收标准组分 药效筛选多基因调节网络模型组分配伍理论构建活性预测建模了较好的前期工作基础，研究思路成熟，可望取得重大突破。2基本解决了关键方法与技术多学科先进方法与技术的发展及向中医药学领域的渗透，为进行学科交叉、综合性的中药组分配伍关键问题的研究奠定了基础。已基本解决完成 项目需要的关键方法与技术。3技术路线的可操作性强以经过长期医疗实践证实疗效可靠的方剂为示范性研究对象，技术路线的可操作性强，可 进行系统的开展中药组分配伍、作用环
9、节 关联的研究。4跨部门、跨行业的多学科队伍研究队伍由跨部门、跨行业的我国著名科研院所和高校的多学科专家组成。这支队伍中有高水平年富力强的著名科学家和优秀的中青年学术带头人，是一支学术思想开阔、学科 结构合理、团结合作的攻关 队伍。5具备良好研究条件和基本仪器设备项目参加单位中已建成或正在筹建的有若干国家、部委重点实验室，已具备开展系统研究的良好研究条件和仪器设备。（四）主要特色和创新点本课题的研究特色是在中医药理论指导下，采用现代分析化学、系统生物学、药理学、 药物信息学、计算数学及非线性科学等多学科交叉综合手段，分 别从不同层次、不同水平研究中药 复杂组效关系；同时运用基因组学、蛋白质组学
10、、 细胞组学、代 谢组学等组学技术 以及药物信息处理技术，探索揭示中药组分配伍作用机制；融合计算机辅助建模、仿真及优化技术构建中药组方优化虚拟筛选技术，创建形成中药组分配伍优化设计理论。创新点包括：1. 在药效物质和作用机理、体内过程基本清楚的前提下，首次建立从有效方剂出发，以 组分配伍研制现 代中药的新模式。2. 融合血清化学与代谢组学研究思路， 创新运用计算分析和药物信息学技术，在整体、组织 与细胞水平上研究中药有效组分的吸收与代谢过程，通 过研究有效组分配伍、体液成分组 成与药效活性三者间的关联模型，揭示体液内中药化学物质组成与药效相关性，揭示中药作用途径、靶点和作用模式。3. 通过研究
11、中药组分配伍效应的计算预测方法，发展中药组分配伍虚拟筛选方法， 进而综合运用虚拟 仿真技术和组合优化策略，创建中药组分配伍优化设计方法学。课题 1 组分配伍与饮片配伍的相关性研究传统的中药使用有其特有的理论。为继承和发展中药药性与配伍理论，有必要研究中药有效组分的药性表征，探索揭示组分配伍与饮片配伍的内在联系，本项研究主要包括以下内容。1、传统药性理论科学内涵及表征方式的研究：系统研究传统中药药性理论的发展背景及演化过程，探讨揭示饮片功效与其药性关联的科学内涵，继 承和发展饮片药性的表征方法及理论基础，为链接组分药性的研究提供方法学指导。2、中药组分药性理论基础研究：基于饮片功效与药性的相关性
12、研究，及组分功效的实验和临床数据，以活血化瘀中药研究为示范，初步建立与饮片药性相关联的组分药性的表征方法及理论基础，构建中药组分药性数据库， 为探索中药组分配伍理论奠定基础。3、中药组分配伍相关基础理论研究：在方剂配伍理论的指导下，及组分药性研究的基础上，以活血化瘀中药研究为示范，探索组分配伍的基本原则和配伍优化途径，初步构建中药组分配伍理论基础。预期目标1. 探讨建立传统药性规范化表达方式，继承和发展饮片药性理论，建立中药功效与其药性特征数据库。2. 探讨建立组分药性的表征方法，探索揭示中药组分药性与饮片药性的关系，初步建立中药组分药性理论基础，并构建中药组分功效与其药性数据库。3. 初步构
13、建组分配伍基础理论框架。4. 发表论文 15 篇,其中被三大检索（SCI、 EI、ISTP）系统收录论文 5 篇以上，申报专利 1 项。培养博士后、博士研究生 8 名。承担单位：北京中医药大学负责人：乔延江教授学术骨干：史新元副教授、张燕玲讲师。经费比例：11.8%课题 2 中药组分配伍优化设计方法基础研究以复方丹参方及参麦方等复方中药为具体研究对象，围绕中药有效组分配伍优化和揭示其组效关系等关键科学问题和核心技术环节，沿用中药化学、药物分析学、药物信息学、计算科学和复杂性科学等多学科交叉综合研究途径，以中药活性组分为先导，基于 组效关系，建立中 药组 分配伍优化计算方法学，发展形成计算机辅助
14、中药组分配伍优化设计方法学。本课题将着重研究以下几方面内容：1研究标准化中药组分分离技术，建立全面分离、有序分离和重点分离相结合的中药化学组学研究方法，获取中药组分的多维化学特征信息，为辨析中药组效关系提供基础数据，并 发展形成中药有效组分制备新技术。2针对中药化学组成与药效间相关关系的复杂性，研究发展中药复杂组效关系智能辨析方法，为解决中 药组分配伍优化问题提供研究方法学，建立中药化学组分配伍与药效相关性辨识技术。3在获取中药组分化学信息数据和药效评价数据基础上，研究创建中药组分配伍活性的计算预测方法， 发展形成中药组分配伍优化设计方法学，重点研究解决中药组分配伍优化技术构建问题。预期目标：
15、1研究提出中药物质基础与药效相关性辨识方法学，发展形成中药有效组分制备、中药组效关系智能辨析等技术。2研究提出中药组分配伍优化设计理念， 创建计算机辅助中药组分配伍优化设计技术方法学。3在国内外权威学术期刊上发表学术论文 15 篇以上，其中被 SCI、EI、ISTP三大检索系统收录 10 篇以上；申报国家发明专利 2 项以上；培养博士及博士后 6 名。承担单位：浙江大学负责人：瞿海斌教授学术骨干：程翼宇教授、杨波副教授、沈朋副教授、 贺庆讲师、范骁辉讲师经费比例：17.6%课题 3 中药组分的体内变化过程及配伍影响研究本课题将以临床有效的复方丹参方和参麦方为研究选药，研究给药后它们所含的中药活
16、性组分的体内变化过程和配伍关系，在以下四个方面开展工作， 以期为现代中药组分配伍的优化设计和现代创新中药的研发提供科学依据。1中药组分吸收规律的研究。这部分研究工作的开展将借助体内和体外的实验手段，研究中药组分的口服生物利用度、不同中药组分的吸收特征、中 药组分在消化道上皮细胞上的膜通透性等。2研究中药组分体内消除过程及代谢相关问题。研究涉及服药后中药组分在体内产生的主要代谢产物的检测和结构鉴定，以及中药组分主要代谢产物的动力学特征研究等。3服药后中药组分在体内达到的浓度水平和药动学特征及其与药效的相关性研究。研究内容包括：分析在有效剂量单次给药后中药组分达到的血药浓度及其药动学特征、研究在连
17、续给药情况下不同中药组分在体内浓度的变化情况（或维持的水平）及其相关机理等。4中药组分体内分析方法学研究。研究内容包括： 发展适合中药多成分复杂样品分析技术，建立灵敏、特异、高通量分析生物样品中中药组分及其代谢物的先进方法。预期目标1揭示研究选药主要活性组分的体内变化过程特点及相关机制、观察和揭示组分配伍对其体内吸收和代谢的影响。2建立中药组分体内过程研究方法学，发展中药多成份复杂样品分析技术。3发表 SCI 收 录论文 12 篇，培养博士生 6 名。承担单位：上海药物研究所负责人：李川研究员学术骨干：左建平研究员、孙艳副研究员、 杜飞助理研究员、 徐方主管技师经费比例：11.8%课题 4 中
18、药组分配伍作用模式的基础研究中药组分配伍后各组分间存在复杂非线性交互作用；组分的比例、成分发生变化，效 应也随之发生变化；不同的组分作用途径、靶点、机制往往不同，其间关系呈现多样性；即使同一组分在疾病的不同阶段作用机制也不同。探索组效、时效关系，明确组分配伍作用模式及机制，为构建中药组 分配伍的理论基础提供科学依据。本课题遵循系统生物学研究思路，以复方丹参方、参麦方有效组分为研究药物，在多个药理水平上研究组分配伍的作用模式，主要开展以下三方面工作：1组分配伍效应关系研究在前期工作基础上，利用整体(犬、鼠心肌缺血、缺血再灌注损伤模型) 、器官（离体灌注心脏）、细胞（心肌 细胞、微血管内皮 细胞、
19、血管平滑肌细胞及三种细胞共培养系统）模型，采用血流 动力学、形 态学、血液和组织生化检测技术，细胞电生理技术，基因芯片、蛋白组学等技术，观察复方丹参方、参麦方各种 组分单独应用和配伍后各层次效应及分子网络调控通路。2组分配伍的时间效应关系研究中药各组分体内过程及效应存在动态变化，各组分及配伍后时间效应关系如何，对阐明中药组分作用特征及配伍规律有重要意义。本内容利用前述组效关系研究方法，结合组分体内 过程及效应，研究中 药组 分配伍时效关系，探索 组分配伍作用特征和模式。3组分配伍多靶点效应整合机制研究在组效、时效研究基础上，应用生物信息学等方法，研究多 组分配伍的抗心肌缺血损伤的整合调节作用规
20、律，诠释中药组分配伍的科学内涵，揭示组分配伍的作用优势，为现代中药组分配伍的优化设计提供科学依据。预期目标：1建立中药组分的作用靶点和作用模式发现方法，明确典型组分的配伍模式，为现 代中药组分配伍优 化设计提供科学依据。2建立组效关系评价方法。在整体、器官、细胞、分子各药理水平，揭示中药组分配伍的药效物质基础及作用机制。3发表论文 20 篇,其中被 SCI 、EI、ISTP 三大检索系统收录论文 5 篇以上，申报专利 4 项。培养博士后、博士研究生 10 名。承担单位：天津中医学院负责人： 张伯礼教授学术骨干：郭利平教授、高秀梅研究员、 张艳军副教授、胡利民副研究员经费比例：23.5%课题 5
21、 冠心号基因水平配伍规律研究以工作基础深厚的冠心号方为工具药，以方剂配伍为切入点，开展基因水平的方剂配伍规律的现代研究。选取冠心号不同配伍干预治疗后缺血心肌组织、缺氧/复氧损伤心肌细胞或内皮细胞，进行基因与蛋白表达谱研究。运用模式识别方法研究基因与蛋白表达谱差异的模式特征，辨明方 剂药效物质与基因表达差异的相关性及其对基因表达、蛋白调控的影响。借助生物信息学 对特异调控的基因及差异基因、蛋白 进行数据挖掘关联分析，研究和 发现方剂配伍组的作用靶位基因及蛋白。充分利用基因组学、蛋白质组学等系 统生物学研究方法，揭示冠心号的复杂组效关系并建立与之相适应的计算理论。揭示冠心号主要药效作用的靶标，构建
22、基于基因和蛋白水平的方剂配伍的网络调节模式，基本阐明基于基因水平的冠心号配伍规律。预期目标：1 以冠心 号为工具药 ，运用 药理学、基因组学、蛋白质组学技术，揭示冠心号作用于心血管系统的主要药效作用分子靶标。2 构建基于基因和蛋白水平的方剂配伍的多组分、多途径、立体网络调节模式理论。3 在继 承基 础上发展创新，建立基因组学、蛋白质组学、生物信息学等系统生物学技术与药理学相结合的方剂复杂组效关系与配伍规律的相关研究技术，为方剂配伍理论提供新思路、新方法。4 培养博士后、博士 15 名，发表论文 50 篇，其中 SCI、EI、ISTP 收录 10 篇，申报专利 2 项。承担单位：中国中医研究院西
23、苑医院负责人： 张荣利教授学术骨干：张荣利教授、李连达研究员，朱 晓新研究员、吴理茂 讲师、雷燕 研究员经费比例：17.6%课题 6 基于体内直接作用物质的类方配伍研究在以往茵陈蒿汤等方剂配伍研究或血清药物化学研究成果的基础上，以中医黄疸症为出发点，以茵陈 蒿汤类方为研究对象，研究配伍（变化）的有效性、合理性及配伍类方体内直接作用物质的质与量变化规律，从阐明类方的配伍规律的本质。第一，从文献学角度以及临床评价角度入手，通 过搜集历代有关茵陈蒿汤及类方的文献、黄疸症的证候 变化文献及临床研究文献，从中梳理出茵陈蒿汤及类方的相关性，以及黄疸症的证候变化规律，从 历史经验 中揭示病证与方证的对应性，
24、以及配伍的有效性。从方证关系出发，整理出不同药物在方剂配伍中出现的规律，从 传统中医药理论层 面阐明证候演变和配伍的规律。第二，从口服给药后血清中移行成分分析、分离、 鉴 定及药效相关性研究入手，阐明茵 陈蒿汤的体内直接作用物质（第一步）及其动态规律（第二步），并在此基础上对按证候衍变规律配伍变化产生的系列方剂的血清成分进行相应的分析比较，解决配伍变化后，茵陈蒿汤及类方血清中移行成分的种类变化（增减）及量变（含量，以及含量经时变 化规律），从茵 陈蒿汤原有体内直接作用物质的存在情况、所处 的位置以及新成分 产生情况、各成分相互关系、主要治 疗成分的动态（参数）规律等阐明配伍的本质或内在规律，即
25、从体内直接作用物质运动（产生、代谢、量变）层面阐明配伍。第三，在确定各类方体内直接作用物质的基础上，采用动物模型及分子生物学手段，阐明各证候相关方 剂体内直接作用物质的作用机理，从深层次即体内物质加活性机制层面阐明配伍规律，得出药效、 药理及药效物质基础的一致结论。即通过肝损伤模型，结合目前临床诊断及评价中公认的共性检测指标，以及各演化证（病）的分组检测指标（研究过程中，亦结合国内外相关征候或疾病的研究进展增加药效评价的特异性性指标）的监测，评价茵陈蒿汤及其类方对上述模型、以及模型结合相关指标体系所体现的证的效应，找出其作用的变化规律，从而揭示各方对不同证候的特殊治疗作用相关性，为研究方剂体内
26、直接作用物质的确定及质量变化规律提供药效学实验方法。同时，利用分子生物学方法建立证的相关模型，并在此基础上研究体内直接作用物质的作用机理。预期目标：1、阐明茵陈蒿汤及相关类方的药效物质基础，从体内直接作用物质的质量变化规律，揭示茵陈蒿汤及相关类方配伍的微观物质基础和机制，建立方剂配伍规律研究的物质基础层面的方法学。2、揭示所选典型系列方剂的体内药动学规律，指 导临床用药， 为科学应用方药提供依据。3、发现新的药效物质基础或新活性成分 10 个左右，创制以有效成分为原料的现代中药产品 1-3 个，申 请专利 510 项。4、在核心期刊发表相关研究论文 4050 篇，其中 SCI 收录的 20 余
27、篇，出版专著 35 部。5、以本课题的技术、方法和理论，培养博士研究生 20-30 人，培养博士后510 人。承担单位：黑龙江中医药大学负责人： 王喜军教授学术骨干：王喜军教授、匡海学教授、李廷利教授、常存库教授经费比例：17.6%四、年度计划研究内容 预期目标第一年研究标准化中药组分分离技术，初步建立全面分离、有序分离和重点分离相结合的中药化学组学研究方法。研究建立复方丹参方及参麦方等方剂中主要化学组分或成分的仪器分析方法，获取中药组 分的化学特征信息，开展复方丹参方、参麦方各有效组分及配伍对犬和大鼠整体模型、体外灌注心脏、细胞等水平的效应研究,为辨析中药组效关系搜集基础数据建立复方丹参方及
28、参麦方等方剂中主要化学组分或成分的仪器分析方法,研究提出中药化学组学研究方法。明确复方丹参方、参麦方在整体、器官、细胞水平的组效关系.发表研究论文 9 篇。研究内容 预 期目标第二年中药组分配伍优化设计方法基础研究。主要包括研究中药 复杂组效关系辨析方法，建立有效组分配伍、体液成分组成与生物活性三者间的关联模型，中药组效关系智能数据库的构建技术、中药组 分配伍虚拟筛选及组合优化设计方法研究等。建立在整体、器官、细胞、分子四个药理水平上研究中药多组分整合调节作用机制的系统研究方法，获取相关的药效和药化数据，探讨揭示饮片功效与药性相关性的科学内涵，揭示中药组分配伍的 药效物质基础及作用机制。为中药
29、组 分组效关系理论、优化设计理论 和中药组分作用模式理论提供依据。 发表论文 30 篇。发表研究论文 17 篇。培养博士后 1 人、博士 1 人。申报专利 1 项。第三年围绕中药组分配伍吸收规律、体内药动过程和药效相关性、中药组分体内过程分析方法等开展研究。探索组分药性表达方式及理论基础，构建组分功效与药性数据库，基本完成中药组分化学信息数据和药效评价数据获取工作。在此基 础上，基本完成中药组分配伍活性的计算预探索揭示中药组分药性与饮片药性的关系，构建中药组分 药效与药性数据库。研究提出中药 物质基础与药效相关性辨识方法学， 创建中药组效关系智能辨析等技术。建立中药组分的作用靶点和作用模式发现
30、方法，明确典型组分的配伍模式，为中 药组分组效关系理 论、 优化研究内容 预 期目标测方法研究工作。 设计理论和中药组分作用模式理论提供依据。发表研究论文 19 篇。申报国家发明专利 2 项。培养博士后 1 人、博士 1 人。第四年中药组分配伍作用模式的基础研究。主要包括中药组分配伍与效应,组分配伍的时间效应的基础研究，组 分配伍多靶效应的整合机制研究。研究创建计算机辅 助中药组分配伍优化设计技术。初步构建组分配伍基础理论框架，研究创建计算机辅助中 药组分配伍优化设计技术。撰写论文 22 篇，培养博士后1 人、博士 1 人。申报国家专利 2 项。第五年在组效、时效研究基础上，应用前期所获得的中药组分体内变化过程及构建的研究方法平台，并与中药组分配伍优化设计研究相结合，应用生物信息学等计算技术，构建中药多组分非线性交互作用检测方法，探索研究方剂多组分配伍的效应及其整合调节作用规律；在继承传统中改进和完善各项技术及方法，进行课题研究工作的总结和成果鉴定。构建中药多组分非线性交互作用检测方法。完成中药组分配伍优化方法学研究。发表论文 15 篇培养博士后 1 人、博士 1 人。完成项目。研究内容 预 期目标医用药特色基础上，探索现代中药的创新研发途径。总结研究资料， 进行项目验收和成果鉴定。
