1、 吉兰-巴雷综合征的治疗研究进展吉兰巴雷综合征 (GBS)主要表现为急性神经肌肉麻痹。多数患者发病时，出现完全性、对称性瘫痪，严重者累及四肢。患者多表现为四肢远端的烧灼感、麻木、刺痛和不适感，部分患者起病时伴有脑神经损害。少数患者还会出现呼吸肌麻痹。目前临床有很多治疗方法，部分患者预后欠佳，有 4%15%的患者死亡，20%患者发病 6 个月后仍无法行走。许多患者有疼痛和疲劳，可以持续几个月或几年。近年来，静脉注射免疫球蛋白(Ig) 和血浆置换、免疫抑制剂等治疗应用于临床，相关治疗的适应证及机制尚未明确，现就 GBS 的治疗综述如下。1 GBS 简介GBS 是一种急性或亚急性起病，以周围神经和神
2、经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经疾病。根据临床、病理和神经电生理特点，可将 GBS 分为以下几型: 经典 GBS (急性炎症性脱髓鞘性多发性神经炎)。急性运动轴索性神经病、急性运动感觉轴索性神经病、Fisher 综合征、不能分类的 GBS。GBS 病因不完全明确，相关研究表明，GBS 是由病毒感染触发的自身免疫性神经疾病，患者发病前多有胃肠道或呼吸道非特异性病毒感染或疫苗接种史，常见病原体为空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB 病毒、流感嗜血杆菌和肺炎支原体，部分患者血清中可检测到相关抗体，但以空肠弯曲菌等前驱感染为主要诱因。全世界年发病率为 1/10 万4/10 万
3、，各年龄组均可发病，多见于青壮年，男性略多于女性。在美国，约25%的 GBS 患者伴有呼吸衰竭，将近 20%的患者出现持续的劳动能力丧失，病死率为 4%15%，死亡主要发生在老年人 GBS 和严重影响患者，尤其是在恢复阶段。在我国北方该病的病死率达 6%，致劳动能力丧失的患者达 22%。近年该病发病率有所增加，为患者与社会带来了沉重的负担。2 GBS 辅助及对症治疗GBS 是神经科最常见的疾病之一，起病较急，进展和恢复期时间较长，因此适当的支持疗法和护理，直接关系到患者的预后是否良好。重症患者应住监护病房，进行连续心电监护，严重心脏阻滞及窦性停搏少见，发生时可立即给患者植入临时性心内起搏器。G
4、BS 的主要危险是呼吸肌麻痹，严重者可致急性呼吸衰竭、感染、心律失常、自主神经功能障碍，易致患者死亡。必须保持呼吸道通畅和防止呼吸道感染，必要时给予吸氧、插管或气管切开，呼吸机辅助呼吸; 对于舌咽、迷走神经麻痹者因有球神经麻痹，给予鼻饲或静脉营养支持; 存在高血压者，可辅助给予小剂量的受体阻滞剂，低血压者补充胶体液并调整患者体位。患病 1 年后的 GBS 患者不能独立行走，这部分患者需要长时间的康复训练，如果得不到适当的治疗，可能会产生严重的肢体无力和关节挛缩。疼痛时可以使用卡马西平或其他止痛药，通过止痛剂和加强肢体的被动运动来预防和治疗。当患者的吞咽功能受累时，需要注意营养问题。尿潴留可加压
5、按摩下腹部，无效时导尿，便秘可给予缓释剂和润肠剂。抗生素预防和控制坠积性肺炎、尿路感染。勤翻身，防压疮形成，早起行肢体被动活动，防关节挛缩。康复治疗应及早开始，被动或主动运动、物理疗法、针灸及按摩等。3 GBS 的病因治疗免疫抑制疗法在自身免疫性疾病中起到抑制免疫反应，减少致病因子释放及神经修复功能。3.1 Ig 疗法 较多的研究提示静脉注射 Ig 是治疗 GBS 的有效方法。与皮质激素类和血浆置换相比，静脉注射 Ig 是免疫介导性神经疾病中应用范围最广的疗法，且功效早已经在一些随机对照试验中证明。静脉注射 Ig 可用于血浆置换失败者。3.1.1 静脉注射 Ig 的机制 大剂量静脉注射人血 I
6、g 的作用机制尚不清楚，可能通过以下几个环节: 提供特异性抗体并中和致病性自身抗体，加速 IgG 抗体的分解代谢; 中和超抗原，调节抗原识别相关分子; 阻止补体结合并防止膜溶解性攻击性免疫复合物形成; 封闭巨噬细胞和 B 细胞表面 FC(结晶片段 )受体，导致 B 细胞自身抗体形成受抑制; 影响细胞因子等炎性介质; Ig 有直接修复髓鞘的功能。3.1.2 静脉注射 Ig 的指征 目前临床上使用静脉注射 Ig 的治疗指征: 急性进展期未超过 2 周; 使用血浆置换治疗后，病情仍未见好转者; 对已给予静脉注射 Ig 治疗病情仍继续加重或复发的患者，可再次给予 1 个疗程静脉注射 Ig 治疗; 病程
7、在 1 个月以上，考虑为慢性 GBS 可能性者。3.1.3 静脉注射 Ig 的方法 静脉滴注 0.4g/（kgd） ，连续应用 5d，用于血浆置换失败的患者。3.1.4 静脉注射 Ig 的不良反应 发热面红为常见的不良反应，减慢输液速度可减轻。偶有无菌性脑膜炎、肾衰竭、脑梗死报道，可能与血液黏度增高有关。3.2 血浆置换法 血浆置换也称治疗性血浆置换，属于血液净化领域中非常重要的组成部分，已被证实对 GBS 有效的治疗方法，已成为 GBS 治疗疗效评价的指标。3.2.1 血浆置换治疗的主要机制 可快速清除血浆中的髓鞘毒性抗体、抗原-Ig 的免疫复合物、炎性化学介质补体、纤维蛋白原和抗原，从而减
8、少和避免神经髓鞘的中毒性损害，促进脱落髓鞘的修复和再生，改善和缓解临床症状，缩短病程和降低病死率，对年轻患者疗效较好; 输注的血浆含大量 Ig 可直接改善体液免疫功能。3.2.2 血浆置换的方法 每次交换血浆为 4050ml/kg，58 次为 1 个疗程。3.2.3 血浆置换的不良反应 血浆置换临床效果较好，不良反应相对较少且轻微，常见为血压低下、感染率增加、头昏恶心、出血等。治疗过程中需要有相应的设备和有经验的治疗医师，以便及时处理治疗过程中可能出现的各种不良反应。3.2.4 血浆置换的禁忌证 有下列情况者慎用或禁用血浆置换疗法:严重感染、心律失常; 心功能不全; 凝血功能障碍;新近(3 个
9、月内) 有心肌梗死或高度怀疑心肌梗死;年龄较大合并肝肾衰竭。3.3 类固醇激素疗法 GBS 使用激素治疗已有 30 多年，在50 年代和 60 年代不乏成功的报道，常习惯性地被医师采用。目前，有关 GBS 的糖皮质激素治疗尚有分歧意见，多数研究者认为 GBS 的急性期糖皮质激素治疗无效，糖皮质激素治疗仅用于慢性 GBS。3.3 类固醇激素疗法的机制 激素作为一种免疫抑制剂，对 GBS 治疗的主要可能为:稳定细胞膜的结构;对神经系统产生强烈的免疫抑制作用;减轻脱髓鞘程度和急性期神经根的水肿，改善神经电传导。3.3.2 类固醇激素治疗方法 急性进展期 GBS 患者，大剂量皮质激素若能阻止病程继续进
10、展时，应连续应用，否则应尽早停用。机体免疫功能低下、辅助人工呼吸机治疗以及呼吸道感染者慎用或不宜应用。常规用法:氢化可的松100300mg，或地塞米松 1020mg，或促肾上腺皮质激素2550u 加入 5%10%葡萄糖溶液 0.51.0L，每日 1 次，静脉滴注，1014 后改用口服泼尼松 4060mg/d，逐渐减量至停药。在用药期间 10d 无效者应考虑停用激素。慢性 GBS患者，多主张用激素治疗，感觉、运动性周围神经病变者堆急速治疗反应好。方法:泼尼松 100mg/d 或隔日，连续24 周后逐步减量，连续 12 周至 6 个月，1 个月内无效者不能认为激素治疗无效。3.3.3 类固醇激素疗
11、法的不良反应 长期大剂量应用激素能够延缓 GBS 的病情发展，但另一方面可以增加患者消化道溃疡、高血压、钙流失、青光眼、白内障、骨股头坏死以及骨质疏松的发生率。3.4 免疫抑制剂疗法 当应用激素治疗及血浆置换法等治疗方案无效或效果不佳时，可选用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物。近年来用免疫抑制剂治疗 GBS 有很多报道，朱保佳等以环磷酰胺为主治疗重症 GBS 获得良好效果。试用免疫抑制剂时中应注意骨髓抑制及肝功能损害。干扰素是细胞免疫的调节因子，能抑制抗原表达，并通过调节细胞黏附分子的表达对炎性细胞的渗出及迁移产生影响。免疫抑制剂的作用机制可能和抑制人体的自身免疫反应有关，尚需进一步
12、评估疗效。4 其他疗法GBS 发病机制尚未明确，临床治疗未达理想效果。有很多学者欲寻求新的治疗方法，并做了各种尝试，其中脑脊液过滤是近年来出现的一种新的治疗方法。脑脊液过滤能有效清除脑脊液中妨碍神经传导和加重神经根损害的可溶性毒性物质和炎性因子，促进 GBS 患者病情的恢复，缩短病程。马钱子散加针灸治疗能迅速改善症状，对于患者四肢肌、呼吸肌等肌力恢复有显著改善作用，机制可能是马钱子散对中枢神经系统的兴奋作用，配合针灸使患者气血通畅、经脉调和，达到治疗患者的作用。5 展望GBS 目前没有特异性的治疗手段，静脉注射大剂量 Ig 和血浆置换治疗仍是 GBS 的主要治疗方法，临床效果佳。类固醇激素以前
13、被广泛地应用于 GBS 的治疗，但多数研究表明效果欠佳，且不良反应多，故不主张使用，但其能够有效缓解慢性 GBS 患者的症状。重症患者可累及呼吸肌致呼吸衰竭，应置于监护室，密切观察呼吸情况，定时做血气分析。保持呼吸道通畅，预防感染也是治疗的关键。未来治疗 GBS 的方向除积极寻找新的方法外，运用循证医学分析各种治疗方案及其组合的有效性，减少各种并发症及不良反应，积极探索发病机制、寻找致病因素，在此基础上寻找新的治疗方法。吉兰-巴雷综合征的诊断标准与治疗研究进展吉兰-巴雷综合征(Guillain Barre Sydrome,GBS),也称为急性炎症性脱髓性多发性神经病,属自身免疫性疾病,主要病变
14、是周围神经广泛的炎症性脱髓鞘,临床特点是急性或亚急性发生的对称性肢体软瘫和腱反射消失,可伴有自主神经症状和呼吸衰竭。若抢救及时,治疗适当,大多数患者恢复良好。1 临床诊断标准本病多见于青少年和儿童,男性多于女性,全年均可发病,以 69 月份多见,半数以上患者发病前 14 周有上呼吸道或肠道感染,少数与免疫接种有关。其诊断国内按中华神经精神科杂志编委会所订的诊断标准1,而国外按 Asburg2的诊断标准,现综述如下。1.1 运动障碍1.1.1 肢体瘫痪 首发症状常是四肢远端对称性无力,迅速向近端发展,或相反,或远近端同时受累,中间相对较轻,呈翘翘板样。下肢重于上肢,瘫痪呈弛缓性,早期无肌肉萎缩,
15、严重时发生肌肉萎缩,以远端为重。1.1.2 脑神经损害 约半数病例出现脑神经麻痹,以面神经麻痹最常见,其次为舌咽、迷走神经麻痹,三叉、动眼、滑车、外展神经也可受累。1.1.3 呼吸肌麻痹 约 1/3 病例出现肋间肌、膈肌、腹肌麻痹,早期头晕、头痛、面红、心率增加、血压升高,进一步发展出现发绀、吸气三凹征,甚至呼吸停止。1.2 感觉障碍 远较运动障碍为轻,主要表现为感觉异常,如肢体麻木、刺痛、灼热、蚁走、虫咬等不适,大多早期出现,影响休息和睡眠,但客观检查体征轻微,即所谓“主观重于客观”,为本病临床特征之一。部分病例呈手套、袜套样感觉障碍,约 1 3 病例有腓肠肌压痛和神经根牵拉试验阳性。1.3
16、 反射障碍 腱反射减退和消失,而腹壁反射、提睾反射大多不受累及,这种所谓“深浅反射分离”为本病的又一特征。病理反射阴性,极少数病例巴彬斯基征阳性。1.4 自主神经功能障碍 手足多汗、流涎、心动过速、直立性低血压、或血压升高。约 5%9%病例有排尿费力或尿潴留,通常早期出现,持续时间短(60mmHg(1mmHg=0.133kPa)时应及时予以机械通气。呼吸功能的有效维持,可降低 GBS 的病死率。2.3.2 肺部感染 严重 GBS 患者的咳嗽反射和清除呼吸道分泌物的功能均减弱,分泌物不易排出,从而导致细菌在呼吸道内繁殖,有的肺部感染可能与气管切开有关。肺部感染常为 GBS 患者的致死原因之一。因
17、此,防治肺部感染极为重要,一旦发现患者的肺部有感染征象,应及时根据病原学诊断选择有效的抗生素疗法。2.3.3 心律失常 严重 GBS 患者常可出现心律失常,且多由机械通气、代谢、酸碱和电解质紊乱、肺炎、血栓和自主神经功能障碍等引起。处理这类心律失常,首先针对引起心律失常的病因,再酌情给予不同的抗心律失常药。用药仍不能逆转的室性心动过速可考虑直流电复律,对心跳停搏者,应及时安放心脏起搏器。2.3.4 自主神经功能障碍 常由交感和(或)副交感神经功能亢进或低下所引起。交感神经功能亢进可表现为血压一时性升高,或易于波动,发作性易怒,瞳孔散大,心动过速,发作性出汗及周围血管收缩。最常见的交感神经功能低
18、下表现为体位性低血压。副交感神经功能亢进可表现为发作颜面潮红,心动过缓及心电图异常;低下可表现为心动过速,颈动脉窦反应迟钝以及括约肌功能障碍。GBS 的自主神经功能障碍可由于脑干或其交感、副交感神经通路上的损害所致。由此所导致的高血压和心动过速,可为此类患者致死的危险因素之一,因此,应把自主神经功能障碍患者按临床危象处理,以降低其病死率。对高血压,可用 -肾上腺能阻断剂,将血压控制在正常范围。用抗胆碱药物(如阿托品)控制心动过缓、体位性低血压、或血压的突然下降。同时还应加强护理和进行心电监护。另外,尚要注意防治肺栓塞。总之,GBS 病因未明,国内外分别延用了 1990 年、1993 年的诊断标
19、准,现尚没有特异性的治疗手段,静脉注射大剂量免疫球蛋白和采用雷公藤多甙治疗 GBS 研究取得有意义的结果。激素治疗虽然仍有争议,但至今不失为早期可用的治疗方法,特别是对迁延型病例大剂量强的松龙冲击治疗,已取得良好的疗效。血浆交换,免疫球蛋白及其他免疫抑制剂,中药雷公藤多甙等治疗,均为可选用的治疗方法。当然,在临床治疗中,对重症 GBS 伴呼吸肌麻痹患者,在 ICU 监护下采取综合治疗(包括抗感染、营养支持和护理等),仍然是抢救及降低病死率的重要途径。吉兰-巴雷综合征循证治疗进展 目前吉兰-巴雷综合征治疗方法很多,文献报道治疗效果不一致,循证医学的推广,为评价各种治疗措施提供了很好的方法学依据,
20、借此,作者对吉兰-巴雷综合征的循证治疗作一简要的综述。1 定义及流行病学吉兰-巴雷综合征即急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病( ),是可能与感染有关和免疫机制参与的急性特发性多发性神经病。该病类型可分为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病:占所有病例的 85%90%;急性运动轴索型神经病:占 10%15%;急性运动感觉轴索型神经病 :较少见;综合征:表现为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失,脑干脑炎是其特异性类型,表现为上运动神经元损害和意识障碍。各年龄组均可发病,1535 岁和5075 岁多发,呈双峰现象。发病率相对较低,美国一项研究报告每年发病率在 13/10 万,男性为 1.45/10 万,女性为1
21、.22/10 万,发病高峰年龄男性 6574 岁,女性 7584 岁1。2 病因/危险因素/发病机理可发生于上呼吸道或胃肠道感染后,狂犬疫苗、流感疫苗接种后,外科处理或外伤后,也可无明显诱因。主要是细胞免疫介导的周围神经脱髓鞘疾病。3 临床表现/辅助检查多数患者病前 14 周有胃肠道或呼吸道感染症状以及疫苗接种史,急性或亚急性起病,出现肢体对称性迟缓性瘫痪,腱反射减低或消失;感觉主诉不如运动症状明显,手套袜套样感觉缺失,30%患者有肌肉痛; 少数患者出现脑神经麻痹,常见面神经瘫,其次为球麻痹;自主神经功能紊乱症状较明显。腰穿检查示脑脊液蛋白含量增高而细胞数正常;肌电图神经传导速度检查可发现失神
22、经或轴索变性的证据;神经活检可发现水肿、节段性脱髓鞘和血管周围淋巴细胞性浸润。4 治疗4.1 病因治疗4.1.1 血浆置换4.1.1.1 原理 采用连续流动血细胞分离机,双静脉穿刺,将患者血浆从全血中分离并弃去,从中把血浆中的异常蛋白质(不利的抗体) 过滤掉,再把血球连同正常的血浆(新鲜冰冻血浆或白蛋白及林格氏液)输回体内,每次置换出血浆量在13002300不等。4.1.1.2 疗效与风险证据 一项系统评价2纳入了 6 项随机对照试验(共 649 名患者),以评价血浆置换与支持治疗的差异,结果显示血浆置换治疗组相对于支持治疗组(对照组)恢复行走的时间较短(31对 44, 免疫疗法 在初始治疗中
23、，对不能行走的 6Z患者，使用血浆置换是有效的，起病的 。 周内使用效果更好。在 ( 个随机试验但非双盲临床试验中，总共 +。 例患者使用血浆置换后，机械通气的比例从。&S 减少到了 、.S ( $(S 的可信区间是 #) $W #) &.，J k #) #、)。 。 。血浆置换的有效机制是能非特异性的清除抗体和补体，减少神经损伤并能加快临床症状的改善，经验用量是以。 周为、 个周期，共换( 次，总的置换量是( 倍血浆容量，轻症者需要、) ( 倍的血浆容量， 。 次血浆置换就可以得到很好的治疗效果，但是重症者至少需要 . 次才能有效。 。起病的 。 周内且不能独立行走的 GBS 患者，使用免疫
24、球蛋白能得到同使用血浆置换一样的效果。8ED:4 等。.的 90DA5: 系统评价表明，免疫球蛋白治疗的效果与血浆置换等同，因此在选择治疗方案时可以互换。免疫球蛋白的有效机制可能为中和致病性的抗体和抑制自身抗体介导的补体激活。根据标准治疗用量，免疫球蛋白的使用总量是 。 E2( FE#/) ，连用( /。免疫球蛋白的药动学在不同的患者中存在差异，一些患者使用了免疫球蛋白后血清 E 会有轻度的升高。_F1 等。 研究中发现，即使在严重且第、 次使用免疫球蛋白治疗效果不佳的患者，第 。 次使用免疫球蛋白也是有效的。血浆置换与免疫球蛋白的联合运用并不能增效，因此没有必要联合应用。与其他具有免疫病理的疾病不同的是，GBS 的患者激素治疗无效，但是单独使用激素后也不影响患者病情。(。原因可能是当激素开始起效时，破坏神经的免疫学过程已经停止，或者是激素干涉了神经修复
