治疗药物监测.ppt

1、治疗药物监测（TDM）Therapeutic drug monitoring,本章内容,一、治疗药物监测的定义及意义 二、血药浓度与药效的关系 三、治疗药物监测的指征 四、治疗药物监测应注意的几个问题 五、治疗药物监测的步骤,一、治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）采用现代分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物或其代谢产物的浓度，并将测得的数据运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，求算药物动力学参数，制定最佳给药方案，实现给药个体化；,TDM的临床意义,使给药方案个体化 药物过量中毒的诊断 判断用药的依从性,（一）个体化给药人体对药物的反应存在着

2、相当大的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。,显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差450倍。,由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循 “个体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。,大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。,在开展治

3、疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。,（二）药物过量中毒的诊断测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。,例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。,（三）判断病人用药的依从性所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案

4、不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有50%以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。,通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。,二、血药浓度与药效的关系,一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。,但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。 对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。,不同种

5、属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。 按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差47倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在60g/ml左右。,有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。 例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在100150g/ml之间。,苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为1020g/ml。 当血药浓度增至2030g/ml时出现眼球震颤，至3040g/ml时出现运动失调，超过40g/ml可出现精神异常。 地高辛的血浓度在12ng/ml时出现强心作用，当其血药浓度

6、在3ng/ml时可出现中毒症状。,多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。 实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。,根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围,血浆药物浓度与药效的关系,治疗范围,中毒范围,无效范围,C,最大耐受浓度,最小有效浓度,治疗范围又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect concentration, MEC）与最大耐受浓度（maximum tolerated

7、concentration, MTC）之间的范围。,临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。,三、治疗药物监测的指征,在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。,同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。 对于毒性小且有效

8、治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。,下列情况可进行治疗药物监测：,（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全 （五）合并用药,（一）治疗指数低的药物 治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。,如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。,（二）具有非线性动力学特征的药物 这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为

9、药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。,（三）治疗作用与毒性反应难以区分 地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。,据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7 ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室

10、律得以控制。,（四）肝、肾、心功能不全肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。 肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。,心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。 在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。,（五）合并用药 合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。,长期合并使用肝药酶诱导剂或抑

11、制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。,有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。 目前在临床上常进行监测的药物。,四、治疗药物监测应注意的几个问题 （一）TDM常用的生物样品 1、血液可以反映药理作用的强弱；多次取样，病人不易接受；,影响血药浓度的因素：生理因素：年龄、性别、肥胖、遗传等；病理因素：肝、肾、心脏、胃肠疾患等；药物因素：制剂因素、药物相互作用等；,2、尿液内源性物质干扰血药浓度测定；不便多次采血；原形排泄量应大于70%；尿药浓度波动性较大；,3、唾液主要反映血浆中的游离型药物浓度；血浆蛋白结合率高的药物，唾液浓度低；病人不受痛苦，易接受；唾液的采集：自然取样、物理及化学刺激；,(二)血药浓度的测定方法,光谱法 色谱法 免疫法,1.光谱法,紫外分光光度法 荧光分光光度法,优点： a：设备简单 b：费用低廉,缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差,2.色谱法,气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）,优点： a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测,缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够,液质联用（LC-MS）确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物,3.免疫法,放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,五、步骤,