食管癌的新辅助治疗进展.pdf

1、12l6 食管癌的新辅助治疗进展 赵朝芬 ， ，李 爽 ，何 朗 ，文世民 赵朝芬等 食管癌的新辅助治疗进展 Neoadjuvant therapy development in esophageal carcinoma Zhao Chaofen ， ，Li Shuang ，He Lang ，Wen Shimin North Sichuan Medical College，Sichuan Nanchong 637000，China； The Second Clinical Medical School Affiliated to North Sichuan Medical CollegeDep

2、artment Oncology，Nanchong Central Hospital，Sichuan Nanchong 637000，China； Research lnstitude of Tissue En gineering and Stem Cell，The Second Clinical Medical School Affiliated tO North Sichuan Medical College，Sichuan Nanchong 637000， China 【Abstract】The neoadjuvant therapy，also named preoperative ad

3、juvant therapy，was proposed based Oil the experi ences of successful postoperative adjunvant treatmentThe neoadjuvant therapy，which aims at increasing the possibili ty of cancer resection and improving the patientsgurvival，includes neoadjuvant chemotherapy，neoadjuvant radiothera PY and neoadjuvant r

4、adiochemotherapyHere we reviewed the role of neoadjuvant therapy in the treatment of esopha geal carcinoma 【Key words】esophageal carcinoma；neoadjuvant chemotherapy；neoadjuvant radiotherapy；neoadjuvant radiochemo therapy Modem Oncology 2014，22(05)：12161218 【指示性摘要】新辅助治疗是在成功的术后辅助治疗经验基础上提出的术前辅助治疗。其目的是增加

5、手术切 除肿瘤的可能性并提高患者的生存率，包括新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗。本文拟就食管癌的新 辅助治疗作一综述。 【关键词】食管癌；新辅助化疗；新辅助放疗；新辅助放化疗 【中图分类号】117351 【文献标识码】A DOI：103969jissn1672499220140572 【文章编号】16724992一(2014)05121603 据统计，201 1年食管癌全球年新发病例约为482万例， 年死亡约407万例。我国年新发约259万例，年死亡约 211万例，占全球12以上，死亡例数居国内恶性肿瘤的第 4位 。外科手术是治疗可切除食管癌首选的方法，但术后 局部复发率高达40一60，5

6、年总生存率(overall survival， os)仅约30。大部分食管癌发现时已属中晚期，失去手术 机会。国内研究表明，术前放疗可延长病理分期为III期和 纵隔淋巴结转移大于3枚的患者的长期生存 j。近年来，新 辅助治疗得到广泛的研究，术前放化疗似较术后放化疗毒副 反应更小，更易耐受。一些关于新辅助放化疗治疗食管癌的 【收稿日期】 【基金项目】 【作者单位】 【作者简介】 【通讯作者】 20l40109 四川省教育厅科研项目(编号：12ZB219)；四川省科技 创新苗子工程资助项目(编号：20133007) 川jE医学院，四川南充637000 川北医学院第二临床医学院南充市中心医院肿瘤 科

7、，四川南充637000 。川北医学院第二临床医学院组织工程与干细胞研究 所，四川南充637000 赵朝芬(1988一)，女，贵州毕节人，在读硕士，主要从 事肿瘤的基础与临床研究。Email：qnyzzcf163 Coln 文世民(1960一)，男，四JIl南充人，主任医师，教授，硕 士生导师，主要从事肿瘤的基础与临床研究。 期临床试验已开展起来，本文拟就对食管癌的新辅助治 疗，包括新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助放化疗的现状作一 概述。 1新辅助化疗 新辅助化疗在食管癌的综合治疗中存在争议，能否提高 食管癌患者的生存，各临床试验的结论不尽相同。由于绝大 多数临床研究的样本量较小，无法获得总体疗效

8、方面的差 异，尤其当进一步按不同组织学类型分析时，更缺乏统计学 效力。新辅助化疗的理论优势在于：降低肿瘤期别，缩小 肿瘤体积，从而增加手术切除率；控制和治疗体内微小转 移灶，减少复发率；化疗药物经过尚未破坏的血供系统，可 以足量到达肿瘤组织；评估化疗药物的体内敏感性以指导 术后治疗。其劣势在于可能推迟了可切除的食管癌患者的 手术时间，可能错过最合适的手术时机。 2002年，医学研究委员会(MRC)报道了一项随机研究 试验的结果，共纳入802例可切除性食管癌患者 。其中新 辅助化疗组400例，先行2个周期的顺铂+5一氟尿嘧啶化 疗，再手术治疗，余402例仅外科手术。结果显示，新辅助 化疗组与单纯

9、手术组相比，中位生存期分别为168个月 和133个月，2年生存率分别为43和34(P=00O4)。 医学研究委员会近年来报道的MAGIC研究也提示新辅助化 疗能改善生存 J，该研究共纳入503例可切除性胃食管腺癌 患者，其中胃腺癌74，胃食管接合部腺癌15，食管腺癌 医堂 Q 生 旦筮 鲞第 期 MODERN ONCOLOGY，May2014VOL22NO05 11；随机分到化疗组和单纯手术组，化疗组在手术前行3 个周期的ECF(表柔比星、顺铂、5一氟尿嘧啶)方案化疗；结 果显示，新辅助化疗组肿瘤平均最大直径较单纯手术组小 (3cm VS 5cm，P0001)，新辅助化疗联合手术组与单纯手 术

10、组5年总生存率分别为363和23(P=0009)，无病 生存期(PFS)明显优于单纯手术组(HR：0。6695CI：053 081；P0001)；该结果体现了新辅助化疗的一定优势。 需要注意的是上述研究以腺癌为主，而我国食管癌多以鳞癌 为主。MRC 2002年报告，随着长时间的随访观察发现，新辅 助化疗带来的生存获益是持续存在的，新辅助化疗联合手术 组与单纯手术组的5年总生存率分别为23和171(HR： 084，95CI：072098；P=003)，且该获益在鳞癌与腺 癌中是一致的t6 J。20l1年，Boonstra等报告食管鳞癌的新辅 助化疗研究结果。在169例患者中，85例行24周期的依

11、 托泊苷+顺铂方案化疗后手术，84例行单纯手术治疗。新辅 助化疗组和单纯手术组的中位生存期分别为16个月和12 个月，2年生存率分别为42和30，5年生存率分别为 26和17，有显著性差别。提示食管鳞癌也能从新辅助化 疗中获益 。 Gebski V等的Meta分析中纳入8项随机对照试验，共 1724例患者。其结果也表明，新辅助化疗有提高食管癌生存 的趋势(HR：090，95CI：081100；P=005)。新辅助 化疗组2年生存率提高了7。对食管鳞癌患者没有生存益 处(HR：088，95CI：075103；P=012)，而食管腺癌有 统计学意义(HR：078，95CI：064095；P=001

12、4) J。 Sjoquist KM等的Meta分析中新辅助化疗组纳入9项随机对 照试验共1981例患者，同样提示新辅助化疗有提高食管癌 生存的趋势(HR：087，95CI：079096；P=0005)。对 不同组织学亚型分析发现，新辅助化疗对食管鳞癌患者无生 存益处(HR：092，95CI：081104；P=018)，可提高食 管腺癌的生存(HR：083，95CI：071095；P=001)。 该结果为新辅助化疗在食管腺癌中的应用提供了较多的证 据 。 然而，Kelsen等(0113试验)报道的一项前瞻性随机试 验研究，结果新辅助化疗联合手术组与单纯手术组中位生存 期及2年生存期均无差异 “J

13、。这些研究结果的不一致， 可能与患者病理类型、化疗方案及化疗周期数、手术后的辅 助治疗等方面存在不同有关。总的来说，新辅助化疗有提高 食管癌患者的生存趋势，尤其对食管腺癌的作用明显。今后 还需设计更完善的临床试验来证明。 2新辅助放疗 食管癌尤其是鳞癌对放疗较为敏感，新辅助放射治疗可 缩小手术前病灶大小，使病灶更易切除，提高局部控制 率 。但新辅助放疗能否提高远期生存率，至今仍有分歧。 少数随机对照研究显示新辅助放疗有明显的降期作用，可降 低局部和区域复发率，提高长期生存率，不增加术后并发 症 。中国医学科学院肿瘤医院放疗科1977年6月一 1989年4月对食管癌行术前放疗随机分组研究。共纳入

14、 418例患者，均为鳞癌，其中新辅助放疗联合手术组195例， 单纯手术组223例，结果手术切除率分别为903和858 (P=00857)，术后病理淋巴结转移率分别为222和 401(P0001)，切除术后局部和区域复发率分别为 227和414(P001)，1年生存率分别为720和 1217 642，3年生存率分别为476和400，5年生存率分别 为428和331(P=0o42)。这提示新辅助放疗可提高 手术切除率，减少淋巴结转移，降低局部和区域复发，提高生 存率。但在能手术切除的患者中，新辅助放疗不能提高生存 率 。 然而，在另一项包括1147例患者(大多数为鳞癌)，中位 随访期为9年的Met

15、a分析中显示，新辅助放疗仅可将 总生存率提高3一4(HR：089；95CI：078101：P =0062)，有接近统计学差异的趋势 。有5个III期临床 试验评估了新辅助放疗在食管癌中的应用，没一个证明单纯 新辅助放疗可以提高可治愈性或总体生存率 。尽管 Nygd等报道了3年总体生存率获益，但这还包括了新辅助 放化疗的病人，因此在生存上并没有显著差异 。2011年 美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer net work，NCCN)食管癌临床指南指出，在新辅助治疗方面，随机 临床试验没有显示单纯新辅助放疗能够延长生存期 。因 此，常规新辅助放疗不作为可

16、切除性食管癌患者的推荐治 疗。对于明显不可完全切除和晚期患者，可以通过非手术方 式如同步放化疗达到有效缓解。 3新辅助放化疗 放化疗联合治疗具有协同作用，在肿瘤的综合治疗中体 现了优势。多个临床研究也表明新辅助放化疗对食管癌病 人比单纯手术治疗有更多获益。在一项包括69例食管癌患 者的II期临床非对照研究中，所有患者均在术前接受紫杉醇 加顺铂化疗以及同步1天2次的超分割放疗(每次15Gy， DT=4500cGy)，结果显示中位生存期为24个月，1年、2年、3 年生存期分别为75、50、34_2 。Walsh等的一项研究 表明了新辅助放化疗组在统计学上具有生存优势。在该研 究中，单纯手术组55人

17、，新辅助放化疗组58人(放疗剂量： 40Gy)。结果3年生存率单纯手术组仅6，而新辅助放化 疗组32 2 。上述两个研究的样本数均较少，且纳入患者 多以腺癌为主，是否鳞癌也能从新辅助治疗中获益呢?来自 法国的一项随机研究全部为食管鳞状细胞癌，单纯手术组 139人，新辅助放化疗组142人(放疗剂量：37Gy)，结果3年 生存率两组无差异，均为3624 J。在新辅助治疗方面较为 震撼的是van Hagen等的研究 。该研究从2004年3月至 2008年12月共纳入366例可切除的食管或食管胃结合部癌 患者。随机分单纯手术组和放化疗联合手术组。化疗采用 卡铂+紫杉醇周疗，并同步接受放疗(DT=414

18、Gy23f)，之 后行外科手术。其中275例(75)腺癌，84例(23)鳞癌， 7例(2)大细胞未分化癌。在366例患者中，178例行新辅 助放化疗联合手术治疗，188例单纯手术治疗。结果放化疗 联合手术组完全缓解率达29，两组术后并发症相似，住院 死亡率两组均为4。中位总体生存期在新辅助放化疗联合 手术组与单纯手术组中分别为494个月和240个月，提高 近2年，有显著差异(HR：O657；95CI：04950871；P= 0003)。该研究对食管及食管胃结合部癌的治疗模式产生 深刻影响。 Urschel和Vasan等的Meta分析纳入9个随机对照试 验，共1116例患者，结果显示新辅助放化疗

19、组提高了手术切 除率，使21的患者达到完全缓解，降低了局部区域复发率。 尽管新辅助放化疗联合手术组与单纯手术组1年、2年生存 率相似，但提高了3年生存率。该Meta分析还显示，术前同 1218 步放化疗比序贯放化疗有更明显的获益 。同样，Gebski 等的Meta分析纳入IO个随机对照试验，共1209例患者，与 单纯手术组相比，新辅助放化疗联合手术组2年生存率提高 13。新辅助放化疗的疗效在不同组织病理类型的肿瘤 中是相似的，鳞癌的风险比为084(95CI：071099；P =004)，腺癌的风险比为075(95CI：059095；P= 002) j。总之，新辅助放化疗联合手术治疗食管癌较单纯

20、 手术能改善患者的生存率，食管鳞癌、腺癌均能获益，但腺癌 获益更明显。 近年来，肿瘤诊治已取得较大进展，但食管癌诊治进展 仍有限。食管癌的非手术治疗是综合治疗中的重要组成部 分，本文总结食管癌新辅助治疗相关文献，得出以下结论：对 新辅助化疗和新辅助放化疗能获得完全或部分缓解的患者， 进一步手术对提高远期生存率有益，尤其对食管腺癌受益更 明显；部分治疗前估计难以切除，通过术前放疗将肿瘤缩小 后可望切除的食管癌患者，可先放疗后手术。突破食管癌诊 治瓶颈的希望在于：深入研究食管癌发生发展机制，从而对 其早期预防和诊断；治疗时须对食管癌患者行全面评估(包 括分期和体能状态)，选择个体化治疗方法(包括手

21、术、化疗 和放疗等)；开发食管癌治疗的新靶点和新药物，最终达到延 长患者总生存期和提高生活质量的目的。 【参考文献】 1 Jemal A，Bray F，Center MM，et a1Global cancer statisticsJ Cancer J Clin，2011，61(2)：699O 2 陈万青2004年一2005年中国恶性肿瘤发病与死亡的估计 J中华肿瘤杂志，2009，31(9)：664668 3 肖泽芬，杨宗贻，梁军，等食管癌根治术后预防性放射治疗的 临床价值J中华肿瘤杂志，2002，24(6)：608611 4 Group MRCOCWSurgical resection wit

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