1、ER+/HER2-乳腺癌患者个体化辅助化疗,内容,乳腺癌的发病与治疗概况个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,乳腺癌发病率和生存率,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤12012年全世界新增1,677,000, 中国新增187,000例乳腺癌患者早期乳腺癌预后较好，但仍有30%早期患者复发或发展成转移性乳腺癌2,3根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势4,1. Globocan 2012 (IARC). http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Fact she
2、et for breast; Accessed January 17, 2015. 2. American Cancer Society, Breast Cancer Survival Rates by Stage. http:/www.cancer.org/Cancer/BreastCancer /DetailedGuide/breast-cancer-survival-by-stage. Accessed October 28, 2013. 3. SEER cancer statistics. http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html
3、. Accessed October 28, 2013. 4. OShaughnessy J. The Oncologist. 2005;10:20-29. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014.,各分期的年生存率 2,乳腺癌治疗,治疗目的预防疾病进展减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率提高生存时间和质量综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段 手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗免疫治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bre
4、ast Cancer. Version 2.2015.,辅助化疗对乳腺癌贡献,1990年以后英美国家39-50岁乳腺癌死亡率下降,Peto et al. Lancet 2009,内容,乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,分子分型的由来及发展,2011 St. Gallen：亚型的定义,a Ki67的截点“可能变化”b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗
5、的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,乳腺癌术后辅助化疗的选择依据,乳腺癌术后复发风险（St.Gallen),中国抗癌协会诊治指南与规范(2013).中国癌症杂志.2013.23(8): 659. 2. Meeting Highlights: International Expert Consensus on thePrimary Therapy of Early Breast Cancer 2005 Annals of Oncology 16: 15691583, 2005,以分子分型为基础选择方案
6、,China Oncology; 2013;23;637-684,ER+/HER2-乳腺癌患者占65-70%,ER +/HER2-患者占大多数，65-70%常采用内分泌治疗（化疗）绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等St Gellen 共识推荐进行多基因检测来预测化疗反应,ER+ HER2-乳腺癌术后辅助治疗指南,pN0,pN1mi,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗辅助化疗,辅助内分泌治疗,腋窝淋巴结阳性,辅助内分泌治疗辅助化疗,腋窝淋巴结转移灶2mm,肿瘤0.5cm或 微浸润,肿瘤0.5 cm,低复发评分(30),辅助内分泌治疗辅助化疗
7、,辅助内分泌治疗 +辅助化疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014.,ER+/HER2-乳腺癌 化疗？,内容,乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用,CALGB 9344：研究设计,Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.,比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果,AC q3w*4,q3w*4,I. Crai
8、g Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,CALGB 9344：随访结果,无病生存率（DFS）,总体生存率（OS）,不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,P=0.31,P=0.60,CALGB 9344：随访结果,无病生存率（DFS）,总体生存率（OS）,标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,P=0.0064,P=0.0023,CALGB 9344：非计划的亚组
9、分析,根据HR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析,增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,CALGB 9344：根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析 (无病生存率),ER阳性,(n=1322),Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.,HER2阴性,HER2阳性,ER阴性,n=144(11%),n=79(6%),n=703(53%),n=390(29%),100806040200,0 3 6 9 12,年,P=0.002,紫杉
10、醇组,非紫杉醇组,100806040200,0 3 6 9 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,P=0.71,P=0.001,P=0.058,不同剂量的AC方案不影响乳腺癌无病生存标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗即可获益,加用紫杉醇患者并无增加获益标准蒽环类化疗获益与HER表达无相关,CALGB 9344：小结,BCIRG 001：研究设计,主要终点:DFS次要终点：OS病人来自2
11、0个国家112个中心,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313.,比较TAC和FAC方案辅助治疗LN+可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验,BCIRG 001：5年随访结果,DFS,OS,TAC比FAC显著提高DFS及OS获益,HR=0.7295%CI：0.59-0.88Log-rank P=0.001,HR=0.7095%CI：0.53-0.91Log-rank P=0.002,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313.,BCIRG 001：根据分子亚型的亚组分析,TNBC
12、,Her2阳性型,LuminalB,Judith Hugh et al. JCO 2009;27:1168-1176,TAC使LuminalB患者DFS获益，三阴性及Her2阳性型也有获益趋势LuminalA患者从TAC方案获益不明显,P=0.051,P=0.068,P=0.025,P=0.472,BCIRG 001：10年随访结果,DFS,OS,TAC FAC,TAC FAC,HR=0.8095%CI：0.68-0.93Log-rank P=0.0043,HR=0.7495%CI：0.61-0.90Log-rank P=0.002,TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益,Mackey
13、JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. .,BCIRG 001：研究结果,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. .,亚组无病生存率（10 年随访结果）,TAC比FAC显著提高DFS及OS获益但对于Luminal A（ER+/HER2-）的淋巴结阳性手术后乳腺癌患者, 含紫衫醇TAC方案并无增加获益FAC方案更少3-4级不良事件发生,BCIRG 001:小结,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 2. Mackey JR, e
14、t al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80.,FEC方案更少3-4级不良事件发生,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313.,36.3%,26.6%,P0.001,GEICAM9906：研究设计,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,比较FEC方案和FEC序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验,无病生存率（DFS）,无远处复发生存（RFS）,总生存率（OS）,GEICAM9906：5年随访结果,FEC序贯紫杉醇相比
15、FEC方案显著降低复发风险（DFS 78.5%VS72.1%）但两组间OS无显著差异；,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,GEICAM9906：亚组分析,紫杉醇治疗获益与HER2状态无显著相关性,HER2亚组的DFS K-M分析,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,GEICAM9906：亚组分析,HR亚组的DFS K-M分析,紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性对于ER阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者(n = 605),
16、FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似 (P = 0.104) 两个治疗方案安全性相似,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,GEICAM9906：7年随访,DFS,OS,HR=0.7595%CI：0.61-0.93Log-rank P=0.007,HR=0.7495%CI：0.56-0.96Log-rank P=0.025,Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157,GEICAM9906：根据HER2及HR受体亚组分析,
17、P=0.652,P=0.118,P=0.449,P=0.015,Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险，OS无获益；对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇周方案并无获益FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似,GEICAM9906: 小结,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,TACT：研究设计,Ellis P, et al. La
18、ncet. 2009;373:1681-1692.,比较非紫杉（FEC或E-CMF）与序贯紫杉方案(FEC-tax)辅助治疗乳腺癌疗效， 规模最大的紫杉类研究之一,标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益,TACT：主要研究结果,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.,总体生存率（OS）,无病生存率（DFS）,对照组: 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381FEC-D组: 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404,事件数/ 危
19、险患者数,按照对照方案、淋巴结状态、受体状态、分级、年龄等亚组分析，TAX组相比非TAX组未能改善DFS,TACT：主要研究结果,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.,所有入组患者,TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益,在1718例ER+/HER2-，淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛（FEC-D）没有增加获益。,TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.,LN+,TACT：FEC方案更少3-4级不
20、良事件发生,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.,标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益ER+/HER2-/LN+患者，FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛不增加获益FEC方案相比FEC序贯多西他赛，更少3-4级不良事件发生,TACT研究小结,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.,ER+/HER2-患者辅助化疗荟萃分析1-5,仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER+/HER2-患者获益对于ER+,HER2 的患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER
21、2-患者辅助化疗的核心方案,1. Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 2. Martin M, et al. Breast Cancer Res. 2014;16(2):R38. 3. Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. 4. Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 5. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80.,EBCTCG荟萃分析,EBCTCG. Lanc
22、et 2012;379:432-444.,再次证明对于ER+/HER2的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益,内容,乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用,在正常ER+细胞系中，当表柔比星在低于50ng/ml时，三苯氧胺对表柔比星起到显著增效作用在耐药ER+细胞系中，当表柔比星处于低浓度时，三苯氧胺对表柔比星亦起到显著增效作用三苯氧胺与表柔比星在ER+耐药细胞系（B)中具有协同作用。计算结果显示：三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6.5倍实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序贯内分
23、泌治疗药物，因体内蒽环浓度已大幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同作用,Biochemical Pharmacology 70 (2005) 725732,注：1、实验中使用(A) MCF-7(ER+) ; (B) NCI-adr (ER+) 耐药细胞系 2、三苯氧胺浓度为10uM/L，与其在临床应用中的血浆浓度类似,A,B,共同干预靶点1：ATM,Caldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106.,2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058.,3. Hasan N, et al. IJ
24、LPR.2012;2(3):304-320.,ATM (共济失调毛细血管扩张症突变基因) 是一种重要的肿瘤抑制因子ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子ATM在双链DNA损伤时发挥“检测点”的作用, 活化的ATM能磷酸化一系列底物分子（比如p53), 激活 DNA损伤反应；肿瘤细胞DNA损伤时，ATM激活阻滞细胞周期、促进细胞凋亡研究提示ER通过microRNA等机制抑制ATM激活并下调其表达,酪氨酸激酶等,Bueno RC, et al. Ann Oncol. 2013. 25(1):69-75.,ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子,一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者，
25、平均随访时间达 81.9 35.1月，研究旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系。采用Kaplan-Meier法分析患者DFS（无疾病生存）和CSS（癌症相关生存率）。 结果显示：ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差 (P = 0.005)ATM表达缺失，则远处转移风险更高 (P 0.001)， 患者DFS(P 0.001)和CSS更低(P 0.001),ER+乳腺癌中, ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关,一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者。研究分析了ATM及Chk2表达水平与临床预后的关系研究显示，在接受内分泌治疗的ER+患者中， ATM低表达，则BCSS（乳腺癌相关
26、生存期）更低 (P =0.020),累积生存率,BCSS *（月）,*BCSS：乳腺癌相关生存期,Abdel-Fatah T M A, Arora A, Alsubhi N, et al. Neoplasia, 2014, 16(11): 982-991.,共同干预靶点1：ATM,Caldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106.,2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058.,3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304-320.,共同干预靶点2：p53靶
27、向的促凋亡基因,ER+的乳腺癌中，p53大部分为野生型ER通过下调p53靶向的促凋亡基因（包括：ATF3，BTG2，TRAF4）的表达，抑制p53的促凋亡功能ER与多柔比星共同调控相关基因ER拮抗药物氟维司琼可解除ER对p53促凋亡功能的抑制，从而促进蒽环药物（多柔比星）诱导的乳腺癌细胞凋亡,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 30;109(44):18060-5.,临床意义,在ER+的乳腺癌患者中，当多柔比星与内分泌治疗共同干预的基因（p53与ER共同调控）高表达时，患者RFS更长,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 30;109(44):18060-5.,蒽环化疗与内分泌治疗交叉协同机制,ER+/HER2-乳腺癌患者蒽环类化疗序贯内分泌治疗即可获益的潜在原因？,总 结,根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势以表柔比星为代表的蒽环类方案是ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案循证证据证明，ER+/HER2-患者在蒽环类基础上联合紫杉类无获益对于ER+/HER2-患者，蒽环辅助化疗与内分泌治疗可能具有交叉协同作用,Thank you！,
