1、第五章 药物代谢,药 剂 学 教 研 室,药物代谢反应的类型,主 要 内 容,概 述,药物代谢酶及其组织分布,影响药物代谢的因素,1,药物代谢在新药研发中的应用,药物代谢的研究方法,2,3,4,5,6,案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml，有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主经胆汁随粪便排泄
2、（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。,问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？,药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称之为代谢/生物转化。,第一节 概 述,一、定义 metabolis
3、m,药物进入机体后主要以两种方式消除： 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外； 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式随粪便和尿液排出体外。 药物代谢反映了机体对外来药物的处置能力；药物体内消除的主要方式之一。,第一节 概 述,第一节 概 述,1. 代谢使药物失去活性 多数药物经代谢后失活，失去治疗活性。 如:去甲肾上腺素、氯霉素体内代谢后失活；普鲁卡因水解后迅速失活；磺胺类药物经乙酰化之后无活性。,二、代谢的临床意义,2. 代谢使药物降低活性 多数药物代谢后活性降低，药理作用减弱。 如: 维拉帕米代谢物活性仅为母药20%；特非那定在体内代谢后毒性降低。,3. 代谢使药物活性
4、增强 活性与母药比有以下情况： 代谢物活性小于母药维拉帕米去甲维拉帕米； 代谢物活性与母药相当：普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺； 代谢物活性大于母药非那西丁 对乙酰氨基酚,4. 代谢使药理作用激活 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。前体药物是药物结构转化规律的成功应用，可提高药物作用选择性，降低不良反应发生率。,5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、乙醇、非那西丁等。,第二节 药物代谢酶及其组织分布,案例2 某药属于生物药剂学分类的类药，在体内主由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。
5、与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。,问题： CYP3A4 是什么？如何设计实验证明该 药是由CYP3A4 催化代谢？ 为何与咪唑类药物合用生物利用度提高？,肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 参与药物代谢反应的酶：微粒体酶系列（主存在于肝脏）非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织）,（一）细胞色素P450酶-CYP 混合功能氧化酶和单加氧酶 在外源性化合物生物转化中起重要作用 （二）黄素单加氧酶-FMO 微粒体酶 肝内药物和化学异物代谢酶 催化含亲核杂原子的化合物与药物的氧化,一、氧化酶及其组织分布,（三）单胺氧化酶-MAO 机体内参与胺类物质代谢的主要酶
6、类 代谢底物主要为单胺类物质 MAO-A：主以儿茶酚胺类和含羟基的胺类物质为底物； MAO-B：主以不含羟基的胺类物质为底物。,一、氧化酶及其组织分布,还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝基、偶氮基等药物 机制：FADH2、CYP酶 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰基还原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。,二、还原酶及其组织分布,主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 （一）环氧水解酶 具有不同的底物特异性及生物化学特征 （二）酯键水解酶 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。（前药） 羧酸酯酶（CES）与胆碱酯酶（CHE）为重要的酯键水解酶系,三、水
7、解酶及其组织分布,结合反应：原药、相反应的代谢物中的极性基团与体内内源性物质结合生成结合物的过程。 主要针对羟基、氨基、硝基、羧基等结构 （一）葡萄糖醛酸转移酶 为各种外源性或内源性物质灭活的重要途径，对药物的代谢消除有重要作用。 （二）甲基化转移酶 1. 儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT）-儿茶酚胺类 2. 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）-遗传多态性,四、转移酶及其组织分布,（三）磺基（硫酸基）转移酶SULT 机体催化内源性和外源性物质硫酸化代谢的关键酶 （四） N-乙酰化转移酶（NAT） （五）谷胱甘肽-S-转移酶,四、转移酶及其组织分布,除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧化、还原、
8、水解（酰胺键除外）反应。 通常结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物由本酶系代谢。,非微粒体酶系,1.主要部位：肝 脏 2.其他部位：胃肠道、血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑等。 为何说胃肠道是药物进行肝脏外代谢主要部位？,药物代谢的部位,肠道上皮细胞存在大量药酶肠内微生物也能产生酶代谢药物,结 合 分解、还原,为何有些药物经胆汁排泄后出现血药浓度的双峰现象？,某些药物经过胆汁排泄后，在小肠内重新吸收进入肝脏，形成肝肠循环，引起药-时曲线的双峰现象。,第三节 药物代谢反应的类型,1.第一相反应2.第二相反应,药物代谢反应类型,通常脂溶性药物经过氧化、还原、水解生成极性基团的反应。,
9、药物或第一相反应生成的代谢产物结构中极性基团与机体内源性物质生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化）。,一、氧化反应,氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒体酶催化。 （一） 细胞色素P450系统 1. 催化原理 2. 氧化类型 侧链烷基氧化反应； 醛（酮）基氧化反应； 氮原子的氧化反应； 硫原子的氧化反应； 链接在杂原子上烷基的氧化反应,（二） 黄素单加氧酶系统 1. 催化原理 2. 氧化类型 氮原子上的氧化反应； 硫原子上的氧化反应；,（三） 单胺氧化酶系统 单胺类物质被氧化,二、还原反应,（一） CYP参与的还原反应 1. 脱卤还原反应 2. 硝基还原反应 （
10、二） 醛酮还原酶参与的还原反应 多种内源性物质为其还原底物,三、水解反应,（一） 酯类药物 （二） 酰胺类药物 （三） 芳烃类药物 （四） 烯烃类药物 （五） 肽类药物,四、结合反应,（一） 甲基化结合反应 （二） 硫酸化结合反应 （三） 葡萄糖醛酸结合反应 （四） 乙酰化结合反应 （五） 谷胱甘肽结合反应,五、多类型反应,1. 首过效应（first pass effect） 药物在消化道和肝脏发生生物转化作用，部分药物被代谢，进入体循环的原形药物量减少的现象，称之为“首过效应”或“首过代谢”。,六、首过效应与肝提取率,2. 肝提取率（extration ratio, ER） 自消化道吸收的药
11、物经肝药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，导致进入体循环的药物明显减少，这减少的比例称为肝提取率。,肝清除率（CLh）：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。 单位：ml/min或L/h。 影响因素：肝血流量、肝内在清除率、蛋白结合率,第四节 影响药物代谢的因素 Factors Affecting Drug Metabolism,案例3 卡马西平单次口服给药，消除半衰期为2565h，长期口服给药后，消除半衰期为1217h。与香豆素类抗凝药合用可以降低抗凝作用，与红霉素合用，本品的血药浓度升高。,问题 1、为什么卡马西平长期给药半衰期缩短？2、为什么与香豆素类抗凝药合用抗凝作用减
12、弱？3、为什么与红霉素合用本品血药浓度升高？,一、生理因素,与酶有关，因酶系统差异所导致,（一） 种属 （1）代谢速度 （2）代谢途径 （3）代谢与药效 （二）个体差异与种族差异 异烟肼，琥珀酰胆碱,（三）年龄,儿童和老年人药物代谢能力明显低于成年人 儿童处于机体生长发育期，肝脏尚未发育完全，肝药酶含量和活性较低，药物在体内代谢消除受影响，可能出现毒副作用。 新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，服用氯霉素可导致灰婴综合症。,老年人心、肝、肾、中枢神经系统等衰退，肝肾血流量下降，尤其肝中药物代谢酶数量和活性均有不同程度降低，对药物代谢和排泄能力降低，可使血药浓度过高或作用持续时间持久，出现不良反应甚
13、至毒性。 针对老年人药动学特点制订相应给药方案，以确保老年人用药安全有效。,老年和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均血药浓度-时间曲线,老年和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均累积尿排泄率,（四）性别与妊娠,药物代谢存在一定性别差异，但没年龄差异显著；人体代谢性别差异不如动物明显。 大鼠体内参与药物代谢P450酶存在明显性别差异，如CYP2A2、CYP2C11、CYP2C13和CYP3A2为雄性大鼠所特有，而CYP2C12为雌性大鼠所特有。,雌雄大鼠灌服25 mg/kg盐酸雷诺嗪后的血药浓度-时间曲线 （*P0.05）,利多卡因在女性体内半衰期比男性长； 阿司匹林和利福平在女性
14、体内血药浓度高于男性 普萘洛尔、利眠宁和地西泮在女性体内清除率低，因为女性在月经周期、怀孕和哺乳期能改变药物吸收、分布和清除，药动学行为表现出性别差异。,（五）病理状态对代谢的影响,肝脏是药物主要代谢器官，当肝功能严重不足时，对经肝脏代谢转化药物代谢产生显著影响。 某些疾病，如心脏病，可使肝血流量减少，使得肝血流限制性清除的药物，如普萘洛尔、利多卡因等代谢速率减慢。,主要与代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。 首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。 首过效可使疗效上升（可能）、中毒（可能） 普萘洛尔：代谢物有效，口服疗效高于静注。,（一）给药途径对药物代谢的影响,二、剂型因素
15、,(二) 给药剂量,机体对药物代谢能力取决于体内各种药酶活力和数量。注意：剂量过大时出现中毒反应。 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。 硫酸结合和甘氨酸结合代谢反应常在很小剂量可饱和。 水杨酰胺：葡萄糖醛酸、硫酸结合。,口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血药浓度,剂型影响：相同给药途径下描述，由于吸收速度、程度存在差异造成。 如口服给药：溶液剂、混悬剂、颗粒剂、片剂等，由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。,(三) 剂型,（四）手性药物,（五） 药物的相互作用,药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影响体现，是药物相互作用的一个组成部分。 抑制作用（inhibition） 药物代谢
16、被其它药物所抑制，抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，促进代谢的药物称为酶诱导剂（inducer）。,三、其他因素,主要表现：食物组成对酶系统影响 （1）糖类、脂类、蛋白质类：磷脂和蛋白质对药物代谢有影响 （2）金属元素：金属离子对酶活性有影响，缺乏对代谢有影响 （3）维生素类：体内维生素严重缺乏，对药物代谢有影响,（一）食物,（二）环境,第五节 药物代谢的研究方法,一、体外法 1.离体肝灌流法 2.肝细胞培养法 3.肝切片法 4.亚细胞片段法 5.重组代谢酶,第五节 药物代谢的研究方法,二、体内法 1. 药物探针法 2.
17、 体内指标法,第六节 药物代谢在新药研发中的应用,案例4 雌二醇主要用于雌激素缺乏的各种症状，由于首过效应较强，口服给药生物利用度低，长期大剂量给药增加肝脏负担，容易引起肝损害。临床采用其他给药途径，降低了首过效应，剂量降低几十倍仍具有相同的血药浓度。,问题 1、目前雌二醇的制剂有哪些？与口服制剂相比有何特点？2、采取什么措施可以制备雌二醇口服高生物利用度制剂？,一、药物代谢研究与创新药物筛选,二、药物代谢与前体药物设计,前体药物系将活性药物衍生化为生理惰性物质，该惰性物质在体内经化学反应或酶反应，能够回复到原来的母体药物发挥治疗作用。 前体药物：改变药物理化性质，如稳定性、溶解性、脂溶性等。
18、 目的：有利于吸收，增加稳定性。 制备前体药物前提：母体药物必须有效。,三、药物代谢的饱和现象与制剂设计,主对口服吸收药物设计。 左旋多巴，口服有首过效应，生物利用度低，为达到疗效，增加剂量，毒副作用相应增加。 左旋多巴主被脱羧酶降解，脱羧酶活性最高部位是回肠末端，而左旋多巴主要吸收部位在十二指肠，在该部位脱羧酶活性低。 设计十二指肠定向、快速释放制剂，迅速增加左旋多巴在该部位药物浓度，使脱羧酶饱和，增加药物吸收。,口服首过效应的药物，改为非静脉注射或非注射方式给药，是药剂学研究的一个重点，如肺部给药、鼻腔给药、透皮吸收、口腔给药、舌下给药、眼部给药等。 不改变口服给药途径前提下，通过制剂手段，如微粒或亚微粒（纳米粒）给药系统，降低或减少首过效应的量，则是当今药剂学又一重要方向。,四、药物代谢与剂型设计,五、药物毒性及相互作用的预测,复习思考题,一、名词解释 1. 首过效应；2. 药物代谢；3.第一相反应； 4. 第二相反应 二、问答题 1. 简述影响药物代谢的因素？ 2. 试从干预药物代谢过程角度出发，举例说明高效药物制剂的设计原理？,
