1、lncRNA 的作用模式 总 结 经典的教科书上都会教授中心法则: DNA RNA 蛋白。 但是随着分子生物学的不断发 展， 非编码 RNA 已经越来越显示出重要的功能。 经过将近十年的深入研究， 研究者已经发 现了多种 LncRNA 的作用模式。 LncRNA 的作用模式 可 以分为四 大 类: signal ，decoy ，guide ，scaffold 。 一、signal ： 很多的 lncRNA 都是 由 RNA 聚合酶 II 产生的。因此它的结构和编码蛋白的 mRNA 非 常相似， 都有 5 端加帽 结构，3 端 polyA 尾等。 而且很多 lncRNA 的表达具有显著的组织特
2、异性和时间特异性。 已有的研究发现， 不同的刺激条件和信号通路下，lncRNA 将 会被特异 性地转录， 并作为信号传导分子参与特殊信号通路的传导。 一些 lncRNA 分子被转录后， 拥 有调控下游基因转录的作用。 从生物体的角度而言， 利用 RNA 进行转录调控是具有明显优 势的， 因为利用 RNA 进行调控， 由于不涉及蛋白质的翻译， 因此具有更好的反应速度， 对 于机体的某些急性反应可以做出更好更迅速的相应。 Huarte 等发 现, p53 直接 诱导长链基因间非编码 RNA-p21 (Long intergenic ncRNA p21, lincRNA-p21) 的表达。lincR
3、NA-p21 与 核不均一核糖核蛋白-K (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-K, hnRNP-K) 相互作 用后可抑制 p53 信号通 路下游基因的表达， 从而调控 p53 介导的 细胞凋亡 。 二 decoy ： lncRNA 的第二种作 用是分子阻断剂 （molecular sink ） 。 这一类 lncRNA 被转录后， 它 会直接和蛋白（与这类 lncRNA 相互 作用的蛋白都是转移因子/ 转录调节子）结合，从而阻断了该分子的作用和信号通路。 由于 lncRNA 的结合， 这类转录因子的功能被阻断， 从而调 控下游的基因转录。 一个参与
4、细胞周期调控的 lncRNA 是 DNA 损伤活化 P21 相关非编码 RNA(P21 associated ncRNA DNA damage activated, PANDA)。当 DNA 损伤发生时, p53 结合周期蛋 白 依赖性激酶抑制因子 1A(Cyclin- dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A, 即 p21) 基因位点, 然后激活 PANDA 的表达, 而 PANDA 可通过结合核转录因子 Y 亚基(Nuclear transcription factor Y subunit , NF-YA) 而阻止凋亡相关基因的表达, 从而延 长细胞的生存
5、时间。 三 guide ： 第三种作用模式是 lncRNA 与蛋白结合 （通常是转录因子） ， 然后将蛋白复合物定位到 特定的 DNA 序列上。研究发现 lncRNA 介导的这种转录调控作用可以是顺式作用模式，也 可以是反式作用机制，因此仅仅从 lncRNA 的序 列上是无法获得信息的。 同源异型框基因反义基因间 RNA(HOX anti-sense intergenic RNA, HOTAIR) 转录自同 源异型框基因 C (Homeobox C, HOXC) 位点, 通过 募集 PRC2 复合体, 反式 抑制 HOXD 位 点的转录。Tsai 等的研究 显示, HOTAIR 两端结合 不同
6、的组蛋白修饰复合体5 端结合 PRC2 复合 体, 而 3 端结 合 LSD1/CoREST/REST 复合体, 即 由赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (Lysine-specific deme-thylase 1, LSD1) 、阻遏元件-1 沉默转录因子辅阻遏物(Corepressor for repressor element-1 silencing transcription factor, CoREST) 和阻遏元件-1 沉默 转录因子 (Repressor element-1 silencing transcription factor, REST) 等 3 种蛋 白质结合而成的复合体。
7、 前 一复合体具有促甲基化作用, 后一复 合体具有脱甲基化作用, 由它们分别决定不同靶基因的 特异性组蛋白修饰模式 ( 图 3) 。HOTAIR 的过表达, 将引起 PRC2 复合体 在全基因组范围 内的重新定位, 使若干抑 癌基因沉默, 终将促进乳腺癌的转移。 四 scaffold ： l nc RN A 还可以起到一个“ 中心平 台” 的作用， 即多个相关的转录因子都可以结合在这个 lncRNA 分子 上。 在细胞机体中， 当多条信号通路同时被激活， 这些下游的效应分子可以结 合到同一条 lncRNA 分子 上，实现不同信号通路之间的信息交汇和整合，有利于机体/ 细胞 迅速地对外界信号和刺
8、激产生反馈和调节。 lncRNAINK4 位点反义非编码 RNA (Antisense non-coding RNA in the INK4 locus, ANRIL) 是周期蛋白依赖性激酶抑制因子 2B(Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B, CDKN2B, 即 p15 INK4b) 基因的反义转录物, 参与 抑癌基因周期蛋白依赖性激酶抑制因子 2A(Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A, 即 p16 INK4a) 基因的沉默。 ANRIL 结合 并募集 PRC1 和 PRC2 复合体, 导致 染色质状态的改变, 从而 抑制 p16 INK4a 基因的 表 达。 需要注 意的是， 虽然 lncRNA 的作用模式可以总结为上述四种， 但是这四种作用机制和 模式是相互关联，而非相互排斥的。千万不要孤立且割裂地看待 lncRNA 的作用方式，这 样会使视野受限，不利于更好地理解 lncRNA 的机制。
