1、药物与临床质子泵抑制剂的新突破 雷贝拉唑孙忠实 (国家药品监督管理局药品评价中心 ,北京 100061)中图分类号 :R975 文献标识码 :C 文章编号 :100122494 (2003) 04 - 0307 - 03作者简介 :孙忠实 ,男 ,主任药师 ,教授 ,执业药师 Tel : (010) 67164985 E2mail :sun2Zhong Shi sina. com在过去的 20 年 ,质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors ,PPIs)的研发 ,是胃肠病学最重要的进展之一。一系列综合再分析 (meta2analyses) 表明 , PPIs 对酸相关性疾病
2、的疗效远高于传统的抗酸剂和 H2 受体阻滞剂 ,尤其是对胃食管反流疾病 ( GORD) 、消化性溃疡病和特发性胃酸分泌增高症的疗效更为显著 1 。药物治疗酸相关性疾病的主要目的 ,是迅速缓解症状、减轻疼痛、促进溃疡愈合 ,预防复发及出现的并发症 ,但迄今大量临床资料表明 ,第一代 PPIs 奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑明显存在着一定的局限性 2 : 给药时间与进餐可影响其疗效 ; 起效时间较慢 ,需在服药后 2 3 d ;需多次服药才能达到最大制酸效应 ; 药动学个体差异大 ; 不能 24 h 制酸 ,即使 1 d 2 次服药 ,仍有夜间胃酸反跳发生 ; 促进溃疡愈合和症状缓解的作用不稳定 ;
3、 它们由CYP2C19 与 CYP3A4 代谢。因此 ,在临床药物代谢性相互作用的发生率较高 2 。为此 ,一种新型的 PPIs 雷贝拉唑(rabeprazole ,Pariet , 波利特 ) 于 1997 年在日本上市 ,不久在1998 ,1999 和 2001 年分别在欧洲、美国和中国上市 ,此药与第一代 PPIs 相比 ,具有以下几点突出之处。1 药效学的差异1.1 结合部位不同 1 ,3 质子泵又称胃酸泵 ,其实质为H+ / K+ A TP 酶 ,是胃分泌 H + 的最终共同途径 ,它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜 ,借助 A TP 降解供能进行 H+ 2K+交换。此酶为异二聚体 (
4、heterodimer) ,由跨膜 和 二个亚单位组成 ,前者由 1 034 个氨基酸组成 ,后者由 291 个氨基酸组成。 亚单位有 10 个跨膜区段 ,主司泵的转运和催化功能 ;较小 亚单位是单一跨膜节段 ,主司酶的结构、 N2糖化及膜靶功能。目前 PPIs 均为 22吡啶甲基亚磺酰基苯咪唑的衍生物 ,其 p Ka 约为 4. 0 ,故可在分泌小管腔内 (p H = 1) 经质子化降低脂溶性而被浓缩 1 000 倍 ,并迅速活化为活性型次磺酰胺 (sulfenamide) ,此活性产物在中性条件下性质极不稳定 ,而在酸性条件下相对稳定 ,次磺酰胺为一恒定阳离子很易进入壁细胞 ,再以二硫键与
5、 H + / K+ A TP 酶 亚单位最易接近的半胱氨酸残基呈不可逆结合 ,从而抑制其泌酸功能。不同的 PPIs 其结合部位的选择性不同 ,奥美拉唑与泮托拉唑主要涉及二个半胱氨酸 ,分别为第 4 6 跨膜区的 Cys 813(或 822) 和第 7 8 跨膜区的 Cys 892 ;兰索拉唑则涉及三个半胱氨酸残基 ,即第 3 跨膜区胞外终端的 Cys 321 ,第 4 6跨膜区 813 或 822 以及第 7 8 跨膜区的 892 ;而雷贝拉唑则涉及更多半胱氨酸残基 ,除与泮托拉唑相同的二个外 ,还与Cys 892 ,Cys321 结合。这些差别直接影响到它们的起效时间和持久性 ,雷贝拉唑结合
6、靶点最多 ,故其作用最快、最持久。1. 2 活化速度不同 由于苯咪唑环的取代基不同 , PPIs 在中性 p H 的稳定性也不同 ,如以二氟甲氧基取代的泮托拉唑 ,在中性 p H 时 ,失电子反应缓慢 ,p Ka 降低而性质最稳定 ,即对酸的催化作用和分子重排形成次磺酰基显示较大的耐受性 ,因此起效时间较其他 PPIs 缓慢。雷贝拉唑化学性质“最不稳定” ,与其他 PPIs 相比 ,其活化较少依赖 p H 的变化就迅即形成次磺酰胺 ,如在猪胃囊泡实验中 ,给予雷贝拉唑后 5min ,即可几乎完全抑制 H + / K+ A TP 酶 ,而奥美拉唑、兰索拉唑则需 30 min ,泮托拉唑约需 45
7、 min 3 。另据报告 ,4 种PPIs在 p H 3. 0 时 ,活化速度虽然很快 ,但活化 50 %所需时间却相差很大 ,如 p H 5. 0 时 ,奥美拉唑、兰索拉唑约需 0. 3h ,泮托拉唑约需 1. 2 h ,而雷贝拉唑仅需 0. 01 h 4 。1. 3 起效时间不同 经研究 ,将制酸起效时间定义为胃内p H升高 1 单位或达到服用安慰剂时的中位 p H 值以上所需时间 ,离体猪胃囊泡实验表明 ,抑制 H + / K+ A TP 酶的速度依次为雷贝拉唑 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑 ,在 5min 时 ,雷贝拉唑可抑制该酶活性的 82 % ,兰索拉唑约为61 % ,奥美拉唑约为
8、 57 % ,而泮托拉唑仅为 4 % 4 。使胃内p H升高 1 单位所需时间 :雷贝拉唑 20 mg ,为 0. 8 h ;兰索拉唑 30 mg ,为 1 h ,奥美拉唑 20 mg ,为 1. 5 h ,泮托拉唑 40mg , 为 1. 75 h 5 。不仅如此 ,服药后的第一个 24 h 内 ,制酸强度也以雷贝拉唑最强 ,与其他 PPIs 相比 , P 48 h 5 。1. 5 抑菌作用不同 近代消化道疾病研究的最突出贡献就是幽门螺杆菌的发现 ,它不仅是胃十二指肠溃疡的最主要致病因子 ,也是胃癌和胃黏膜淋巴样组织淋巴瘤 (MNL T) 的重要致病因子 ,更是慢性活动性胃炎的永恒并存者 1
9、 。体内外实验已证实 , PPIs 具有杀灭幽门螺杆菌的作用 ,且以雷贝拉唑为最强。最近报告 ,经 133 株临床分离的幽门螺杆菌实验 ,雷贝拉唑 MIC为 0. 063 1 mg L - 1 ,其硫醚代谢物的 MIC为 0. 03 4 mg L - 1 ,兰索拉唑为 0. 25 2 mgL - 1 ,奥美拉唑为 0. 5 16 mg L - 1 7 。关于 PPIs 的杀菌机制迄今尚未阐明 ,有人认为可能是通过阻滞幽门螺杆菌的脲酶的 SH 基 ,另有人认为是由于 PPIs 以共价键与幽门螺杆菌的菌体蛋白结合所致。其杀菌作用还与该菌生长条件相关 ,当 p H 由 5. 0 增至 7. 0 时
10、,其结合力可增加 15 倍。还有人认为 PPIs 可使幽门螺杆菌发生“迁移” (migration) ,即从容易生长的胃窦 (p H 约 2. 0) 转移到难以生长的胃体 (p H 约 4. 0) 。此外许多抗菌药包括大环内酯类、 内酰胺类及喹诺酮类均与 PPIs 有协同杀菌作用 1 。2 药动学差异口服 PPIs 均易吸收 , tmax为 2 4 h , cmax为 0. 5 2 mgL - 1 ,首过效应较低 ,生物利用度在 50 % 80 % , t1/ 2为 1 3h ,其中雷贝拉唑 (20 mg) 的 tmax为 3. 1 h , cmax为 0. 406 mgL - 1 ,AUC
11、为 0. 809 mg h L - 1 ,后两项参数均低于其他PPIs。本品反复多次给药 ,无蓄积现象。其他不同之处是雷贝拉唑的蛋白结合率最高 , 达 96. 3 % , 而 V d 相对较小 1 ,5 6 ,9 。在药动学中 ,雷贝拉唑的最突出之处是与其他PPIs 的代谢不同 ,其他 PPIs 主要是被 CYP2C19 和 CYP3A4代谢 ,其次是经过结合酶结合代谢 8 。已知 CYP2C19 因基因多态而常有两种表型 ,即 EM 型 (extensive metabolisers ,又称正常代谢型或快速代谢型 ) 和 PM 型 (poor metabolisers ,又称慢代谢型 ) 。
12、不同人种基因表达不同 ,现知亚洲人群中12 % 22 %缺乏 CYP2C19 ,即属 PM 型 ,而白种人仅有 3 %缺如 ,这就是日本人服用奥美拉唑的不良反应发生率远高于欧美人群的原因 ,因为在 PM 人群中 ,奥美拉唑的 cmax与 EM者相比约高 7 倍 9 ,雷贝拉唑与兰索拉唑相比 ,因不受CYP2C19 代谢的影响 ,无论在 EM 抑或在 PM 人群中 ,胃内p H达到 4. 0 的时间无明显区别。而兰索拉唑在 EM 与PM 的人群中 ,到达时间在白天相差约 5 倍 (68 min 13 min) ,在夜间相差 2 倍 (80 min 40 min) 5 。在一项 18 例志愿者的随
13、机交叉试验表明 ,单剂口服雷贝拉唑 10 或 20 mg 后 ,在PM 组中 ,胃内 p H 和血清胃泌素水平均明显高于 EM 组 ( P= 0. 0278 和 P = 0. 0359) 。在另一组 15 名日本人 (6 人为PM 型、 9 人为 EM 型 )分别服用雷贝拉唑 20 mg 和奥美拉唑20 mg ,结果在 PM 组较 EM 组 ,奥美拉唑的 AUC 平均增加630 %( P 0. 01) ,而雷贝拉唑组仅增加 160 % 5 。由上可知 ,凡是 CYP2C19 或 3A4 的诱导剂和抑制剂均可与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑发生明显的相互作用 ,如利福平类抗生素可诱导 CYP2C1
14、9 或 3A4 ,两者并用时 ,易使 PPIs 的疗效降低 ;反之 ,CYP2C19 抑制剂如苯环丙胺、奥美拉唑、泮托拉唑、地西泮、胺碘酮和 CYP3A4 抑制剂如大环内酯类抗生素 ,咪唑类抗真菌药等均可增加 PPIs 的血药浓度和不良反应 9 。此外 ,奥美拉唑与兰索拉唑还是 CYP1A2 诱导剂 ,故能使主要被 1A2 代谢的药物 ,如咖啡因、茶碱、萘普生、对乙酰氨基酚、维拉帕米、普罗帕酮、华法林、地西泮、苯妥英、卡马西平等作用减弱。雷贝拉唑的代谢主要经非酶途径 ,即通过与葡萄醛酸结合和形成硫醚羧酸后由尿排泄 ,仅有少量经CYP2C19 和 3A4 代谢为去甲基雷贝拉唑和砜类代谢物排出体外
15、 ,因此与上述药物无临床意义的相互作用 ,仅影响少数依赖于胃 p H 吸收的药物 ,如使酮康唑的 AUC 和 cmax降低 ,使地高辛的 AUC , cmax及 t1/ 2明显增加 5 6 ,9 10 。此外 ,雷贝拉唑对多种药酶包括 CYP1A2 无诱导作用 ,仅在高浓度时 (50 mol L - 1)方中等程度诱导 CYP3A4 ,但口服 20 mg 本品时是达不到此浓度的 ,因此极少发生相互作用 5 6 ,9 10 。3 疗效的差异根据 3 个多中心 、随机、双盲试验 ,对糜烂性 GORD 治疗报告 ,雷贝拉唑 10 20 mg d - 1与雷尼替丁 150 mg ,qid ,奥美拉唑
16、20 mg d - 1 ,疗程 8 周相比 ,结果 ,雷贝拉唑疗效显著优于雷尼替丁 (治愈率分别为 50 %和 28 %) ,而与奥美拉唑相似 ,但在 2 个缓解 GORD 症状的试验中 ,疗程一周 ,可见雷贝拉唑 20 mg d - 1对白天或夜间发生的严重或非常严重的烧心症状的缓解 ,优于奥美拉唑 40 mg d - 1 ( P 0. 05) 5 。同样结果还见于一组 2 500 例内窥镜证实的糜烂性 GORD 的治疗报告 ,疗程 10 d ,结果 ,雷贝拉唑 20 mg d - 1从第一次服药后即迅速缓解烧心症状。另一组 502 例对奥美拉唑和兰索拉唑耐受的 GORD 患者 ,改用雷贝拉
17、唑 20 mg d - 1 ,用药后第 1 天即生效 ,并维持至 4 周 5 。 1 年试验表明 ,本品 10 20 mg d - 1至少与奥美拉唑的 20 mg d - 1的疗效相当 ,复发率约为 2 % 5 % ,而安慰剂则高达 11 % 5 。在一项 345 例幽门螺杆菌阳性的胃溃疡患者随机、双盲、多中心的研究结果表明 ,采取三联疗法 :雷贝拉唑 20 mgbid ,克拉霉素 500 mg bid ,阿莫西林 1000 mg bid ,疗程 7 d ,与奥美拉唑 20 mg bid ,其它两药同上的对比 ,幽门螺杆菌清除率在雷贝拉唑组为 84 % ,奥美拉唑组为 69 % 5 。对胃十二
18、指肠溃疡的单用雷贝拉唑的疗效观察证实 ,与雷尼替丁、奥美拉唑相比略优于或相等 ,如一组 376 例活动性十二指肠溃疡患者分别用本品 20 mg d - 1 ,雷尼替丁 150mg bid ,疗程 4 周 ,终点是内窥镜证实溃疡全愈 ,黏膜完全再生 ,并无可见的壁龛 (craters) ,2 周时雷贝拉唑的疗效已显著优于雷尼替丁 ,治愈率分别为 40 % 26 %( P = 0. 02) ,至 4 周时 ,治愈率分别为 83 % 73 % ( P = 0. 017) ,且雷贝拉唑改善疼痛症状更快 5 。另一组随机、单盲研究 246 例韩国人十二指肠溃疡患者 ,分别应用雷贝拉唑 10 mg d -
19、 1和奥美拉唑 20mg d - 1 ,疗程 4 周 ,结果治愈率分别为 97 % 94 % ,但因有 47803 Chi n Pharm J , 2003 A pril , V ol . 38 No. 4 中国药学杂志 2003 年 4 月第 38 卷第 4 期 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.例在最终分析时被排除 ,故结论不能完全肯定。对于胃溃疡的治疗亦有 2 个试验显示 ,雷贝拉唑与奥美拉唑等效 ,如一组 227 例分别服用雷贝拉唑 20 mg d - 1和奥美拉唑 20 mg
20、d - 1 ,3 周时疗效分别为 58 % 61 % ,至 6 周时疗效均为 91 % ,但改善疼痛症状雷贝拉唑组更佳 ,白日疼痛缓解率雷贝拉唑组 84 % , 而奥美拉唑组为 68 % ( P =0. 022) 5 。雷贝拉唑对曾经手术的卓 2艾综合征、特发性胃酸分泌增高症也有明显疗效 ,雷贝拉唑 60 mg d - 1或 40 mg ,bid ,疗程 12 个月 ,未见酸相关性溃疡复发 ,但个别患者剂量需增至 80 mg 或 120 mg d - 1 。总之 ,雷贝拉唑对酸相关性疾病在控制症状方面 ,疗效优于奥美拉唑 ,大量资料提示 ,亚洲人的最佳剂量为 10 mg ,bid ,而其他人群
21、应为 20 mg ,bid 5 。4 不良反应的差异雷贝拉唑最常见的不良反应是腹泻 、头痛、恶心、咽炎、腹痛、皮疹、肌病以及尿异常。据北美和欧洲 63 个临床、 3556 例报告头痛发生为 2. 4 %(安慰剂为 1. 6 %) 。另有 3 个比较研究 ,包括 300 例 GORD。结果 ,雷贝拉唑组 20 mg d - 1的不良反应发生率为 21 % ,10 mg ,bid 组为 26 % ,奥美拉唑组 20 mg d - 1发生率为 23 % ,奥美拉唑组除上述不良反应外还可见嗜睡、高血压、转氨酶升高。在治疗过程中发生的新兴指征和症状 ( TESS) ,雷贝拉唑与奥美拉唑、雷尼替丁无明显差
22、异 ,唯一有统计学意义的差别是腹胀 ,与奥美拉唑组相比发生率为 0 % 4 % ( P = 0. 045) 。最近报告 1 例因 GORD服用雷贝拉唑引致暴发性肝炎 ,但该患者同时应用了氢溴酸西酞普兰 (citalopran ,为抗抑郁剂 ) 、抗甲癣药特比萘芬 ,后经血透得到缓解。其他 PPIs 亦曾有此不良反应的报告 11 ,至于长期应用的安全性 ,目前仅有用本品治疗 4 年的患者中 ,未见胃部组织化生、发育不良及肿瘤的发生 12 。5 药物经济学的差异 5 药物经济学分析显示 ,雷贝拉唑对糜烂性 GORD 的防治较奥美拉唑、兰索拉唑及雷尼替丁具有更佳的价 2效比 ,如一项综合再分析表明
23、,雷贝拉唑 20 mg d - 1的复发率为 0. 14(95 %CI0. 05 0. 23) ,兰索拉唑 30 mg d - 1的复发率为 0. 32(95 %CI 0. 17 0. 48) ,奥美拉唑 20 mg d - 1的复发率为 0. 19(95 %CI 0. 07 0. 32) 。雷贝拉唑预防症状复发率为 86 % ,奥美拉唑为 81 % ,兰索拉唑为 68 % ,平均每例 / 年患者防止复发耗资以雷贝拉唑最低 ,为 1 414 美元 ,兰索拉唑为 1 671美元 ,奥美拉唑为 1 599 美元 ;每例治疗的价 2效比 ,雷贝拉唑也是最低的 ,为 1 637 美元 ,兰索拉唑为 2
24、 439 美元 ,奥美拉唑为 1 968 美元。另外三个临床试验分析了雷贝拉唑与雷尼替丁治疗 GORD 的价 2效比 ,雷贝拉唑 20 mg d - 1 ,雷尼替丁150 mg qid ,疗程 8 周。结果 ,雷贝拉唑组每例患者平均耗资2 020 美元 ,雷尼替丁 1 917 美元 ,但为防止复发 ,每例雷贝拉唑耗资 2 748 美元 ,而雷尼替丁则为 4 719 美元 ,超出 42 %。以综合再分析为基础的最小成本分析 (cost2minimisation anal2ysis ,CMA) 、以痊愈率为终点分析结果 ,四种 H2 受体阻滞剂间的 CMA 无统计学差别 ,但痊愈率明显不及 PPI
25、s ( P 0. 001) ,其他四种 PPIs 中 ,奥美拉唑 20 mg d - 1明显不及其他三种 PPIs( P 0. 005) ,每例痊愈患者年耗资如下 :奥美拉唑 20 mg d - 1为 2 022 美元 ,兰索拉唑 30 mg d - 1为 1 506 美元 ,雷贝拉唑 20 mg d - 1为 1 500 美元 ,泮托拉唑 40 mg d - 1为 1 216美元 ,由上可知 ,在四种 PPIs 中无论是治疗还是预防酸相关性疾病 ,雷贝拉唑都具有最佳的价 2效比。6 应用的差异 5 雷贝拉唑虽在全球多国问世 ,但口服量、治疗方案及适应证却不同 ,如对十二指肠溃疡 ,英国指南是
26、 20 mg d - 1 ,疗程 4 周 ,必要时再增加 4 周 ,而美国则是 20 mg d - 1用至 4周 ,必要时可适当延长 ;又如对胃溃疡 ,英国指南为 20 mgd - 1疗程 6 周 ,必要时再增加 6 周 ,而美国无此适应证 ;又如对 GORD ,英国指南为 10 20 mg d - 1疗程 4 8 周 ,而美国指南是 20 mg d - 1疗程 4 8 周 ,如未痊愈可再增加 8 周 ,维持剂量 ,英国指南是 10 或 20 mg d - 1 ,而美国指南为 20 mgd - 1 ;又如对幽门螺杆菌的清除 ,英国指南为 20 mg ,bid ,克拉霉素 500 mg ,bid
27、 ,阿莫西林 1 000 mg ,bid ,疗程 7 d ,而美国无此适应证。此外 ,小儿、孕妇、哺乳期妇女应慎用。老年人与肝肾功能轻度损伤者勿需调整剂量。综上所述 ,雷贝拉唑是一个高效、速效、安全的 PPI ,在防治酸相关性疾病 ,尤其是缓解症状、治愈黏膜损害的临床疗效方面 ,远较其他 PPIs 和 H2 受体阻滞剂具有更佳的价 2效比 ,以雷贝拉唑为代表的新一代 PPIs 将成为新世纪治疗酸相关性疾病的理想药物。参考文献1 Richardson P , Hawkey CJ , Stack WA. Proton pump inhititorsJ .Drugs ,1998 ,56 :307.2
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