1、PD1 抗体使用指南民间版 2最近，生物 315 陆续接到一些想使用 PD1 的患者的咨询，主要是关于在使用 PD1 之前要不要做 PDL1基因检测;另外，目前可以购买到的 PD1 抗体有 keytruda 和 opdivo，二者差别大吗?我们总结了一些数据，希望能帮到大家。最后，附录总结了两个 CTLA4 抗体(依匹单抗)的临床试验，有兴趣的可以联系。肿瘤组织 PDL1 检测结果和 PD1 抗体效果的关系1 PDL1 检测阳性的患者会更大概率会受益，检测阴性的患者也有受益可能PDL1 显然是目前跟 ORR 最有关联的指标，看临床数据的总结这个表总结了目前常用的三个 PD1 通路抗体在不同肿瘤
2、中对 PDL1 阳性和阴性的临床实验结果：从ORR 上来看，PDL1 阳性的效果比 PDL1 阴性的好很多;从 PFS 和 OS 看，PDL1 阳性的还是有点优势;但是，即使是 PDL1 阴性的肿瘤患者也是部分有效的。需要指出的是：不同的临床试验对 PDL1 阳性和阴性的界定标准是不一样的，有 1%的，有 5%的，也有 50%的(这个可能是另一套评价标准)，而且用来检测 PDL1 表达的抗体也是不一样的。2 肿瘤组织中 PDL1 的检测方法和标准看一组数据：这是目前临床试验中检测 PDL1 表达的抗体、检测方法和阳性界定标准，不同公司用不同的方法在做检测，标准也不太一样，一锅粥一样的感觉。这里
3、有一个问题，因为肿瘤浸润的免疫细胞(IC)也会表达PDL1，界定 PDL1 阳性率的时候要不要包括这些免疫细胞?肿瘤细胞表面的 PDL1 和 IC 细胞的 PDL1 哪一个更适合作为预测 PD1 效果的标准?3 肿瘤细胞的 PDL1 表达 VS 肿瘤中免疫细胞(IC)中的 PDL1 表达这是 2014 年 4 月的临床实验结果，分析了不同肿瘤患者肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中 PD1/PDL1的表达跟 ORR 的关系，可以看出来肿瘤细胞的 PDL1 跟 ORR 的关系是最强的，p=0.025;用 TIL PDL1 作为指标也是能预测效果，关联性稍差;但是 PDL1 阴性的患者依然是有受益的可能
4、。再看 2014 年 11 月Nature中对罗氏 PDL1 抗体(MPDL3280A)的数据分析这个图的左边表示的是 CR/PR 和 SD 的患者的比例，也就是用药之后有效果的一组;右边表示的是PD，可以认为是没有效果的患者占的比例。IHC3、IHC2 和 IHC1 代表相应的细胞中 PDL1 表达量的多少，IHC3 的患者 PDL1 表达量最高，IHC0 是不表达。a 和 c 是针对 NSCLC 的数据分析，b 和 d 是针对所有肿瘤患者的分析(NSCLC，RCC，melanoma 等放到一块)。a 是看 NSCLC 患者肿瘤中免疫细胞(IC)的 PDL1 表达和有效的关系，具有统计学意义
5、，p=0.015;c 是 NSCLC 患者肿瘤细胞表面(TC)PDL1 表达和有效的关系，没有统计学意义，P=0.920;b 是看所有患者肿瘤中免疫细胞的 PDL1 表达和有效的关系，具有统计学意义，P=007;d 是看所有肿瘤患者中肿瘤细胞表面 PDL1 表达和有效的关系，没有统计学意义，p=0.079。所以，这个研究表明患者肿瘤浸润的免疫细胞的 PDL1 表达和 PD1 有效的相关性更强，但这不代表肿瘤细胞的PDL1 表达和 PD1 的效果没有关系。4 国内 PDL1 检测的机构益善只能做 PDL1 的 mRNA 检测，费用 700RMB(截止 2015 年三月份)。金域可以做 PD1 和
6、 PDL1 的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用 430RMB 作用(信息来源 2015年三月)。患者想做也可以去医院的病理科问问，不一定都能做，有的可以，最好是做免疫组化检测。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化总结：PDL1 是目前跟 ORR 最有关联的指标，但不是决定性的指标。肿瘤细胞中免疫细胞的 PDL1 表达可能更有意义。PDL1 的表达越高也就意味着有效的可能性更大(不是高表达就一定会有效果);PDL1 阴性的患者也是有受益的可能。目前，PDL1 的检测方法和标准有很多。除了上文总结的，MERK 还在做基于 mRNA 的 PDL1 的检测方法，但是临床上好像还没有用，只
7、是技术在研。总之就是很多公司和机构都在做，但是没有统一的方法和标准。国内具体使用的是哪些方法，我们也无从考证他们的可信度和对患者的参考价值，因为这个检测手段本身还有很大的不确定性，更别提患者的一个肿瘤样本能不能代表全身肿瘤的情况，确实是一个尴尬的境地。据说，有患者在罗氏做过 PDL1 检测，大家感兴趣可以联系，应该更值得信赖。延伸(YY 部分，启发思考)：如何寻找 PD1 通路抗体有效或是无效的指标呢?很自然的想法就是得确定肿瘤的逃逸是由 PD1 对 T 细胞的抑制引起的，下面介绍一个 Gajewski 的 non-inflamed 和 flamed 肿瘤模型，如下图：左边是 non-infl
8、amed 肿瘤，肿瘤微环境中几乎没有免疫细胞存在(mac 除外)，这种肿瘤形成的原因可能是患者的固有免疫系统没有对肿瘤发动有效的攻击，导致后面 T 细胞介导的适应性免疫无法形成，肿瘤细胞好像也没有 PDL1 表达;可以想象对这样的患者使用 PD1 通路抗体很可能是没有效果的，因为 PD1 通路在这样的肿瘤里不起作用。当然不排除使用 PD1 之后激发了比较强的免疫反应(固有和适应性免疫)，会产生应答。右边的是 inflamed 肿瘤，可以看到这样的肿瘤微环境了有很多免疫细胞浸润，而且肿瘤细胞高表达PDL1，对这样的患者使用 PD1 通路抗体，就比较容易解除 PD1 通路对 T 细胞的抑制，T 细
9、胞活性增加，更容易有效果。所以，我们现在需要的是如何确定右边的 inflamed 模型，一个 PDL1 指标是不够的，可能需要联系更多的指标，比如 TIL 数量、Treg 数量、NK 数量和肿瘤细胞 MHC1 的表达(跟正常细胞相比)。Keytruda VS Opdivo目前上市的 PD1 通路抗体只有 Keytruda(Pembrolizumab/MK-3475，默克公司)和Opdivo(nivolumab，BMS 公司)两个，国内还没有上市，患者大部分是从香港买，也有的从国外买。有一些患者会纠结这两个药到底选哪个?哪个效果更好，副作用更大，更经济?效果：这是 2014 年的数据，我们可以看
10、到在黑色素瘤中，keytruda 的 ORR 好像高一点(但是，这也说明不了什么，试验设计，患者情况都不一样所以没指导意义)，NSCLS 中两个几乎没有差异。花费：Keytruda：24000RMB/50mg，三周一次，一般一次三瓶，96000/月(75kg 体重)Opdivo：25600RMB/100mg，11200/40mg，两周一次，124800/月(75kg 体重)副作用：没有查到两者比较副作用的资料。在这里，我们想提醒想用 PD1 抗体的患者朋友，鉴于部分 PD1 患者使用 PD1 之后会出现一些比较严重的副作用(长时间腹泻，胸水腹水，贫血等)，建议患者找信得过肿瘤内科医生和风湿免疫
11、科的医生帮助处理可能的副作用，因为很多时候需要区分这些副作用是 PD1 抗体引起的免疫增强从而造成免疫性肠炎和肺炎，还是肿瘤患者免疫力低下造成的感染引起的症状。附 1：国内进行的针对 CTLA4 单抗(依匹单抗)的临床试验PD1 抗体目前被批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，而国内还没有临床试验可以参加，价格真的很贵。国内感兴趣的患者可以尝试另外一个免疫治疗的临床试验-针对 CTLA4 的单抗(单抗)治疗非小细胞肺癌的。1：河南省肿瘤医院呼吸内二科针对细胞毒 T 淋巴细胞抗原 4(CTLA-4)的单抗 Ipilimumab 正在晚期肺鳞癌患者中进行 III 期临床研究的入组，主要入选的患者为初治的 IV 期肺鳞癌，经筛选进入研究后治疗免费电话 65588420 或 65587013(周一至周五，工作时间)http:/ 18651600235 或者药物临床试验机构办公室 025-83283415。http:/ 2：PD1 抗体使用指南民间版http:/ 315 原创，欢迎转载!转载请注明来源并附原文链接。
